综述：患者来源类器官作为卵巢癌临床反应预测指标的系统综述

《Translational Oncology》：Patient-derived organoids as predictor of clinical response in ovarian cancer: a systematic review

　　

摘要 卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤之一，全球每年新发病例超过30万例，死亡近20万例，尽管治疗方案已基本标准化，但患者间治疗反应存在显著异质性。多数患者确诊时已处于晚期，即使接受强化多模式治疗，五年生存率仍低于30%。尽管标准化治疗（包括肿瘤细胞减灭术、铂类化疗以及靶向药物如血管生成抑制剂和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi））可诱导初始缓解，但内在或获得性耐药常导致复发。随着可用治疗选择不断增加，为每位患者选择最有效疗法仍是一大挑战，无法准确预测治疗获益持续阻碍个体化治疗和患者预后改善。 传统临床前模型（包括二维（2D）细胞系和患者来源异种移植瘤（PDX））对理解卵巢癌生物学和测试新疗法至关重要，但其转化应用价值有限。细胞系常无法保留原发肿瘤的遗传多样性和肿瘤微环境，而PDX模型虽更具代表性，但耗时、昂贵且无法在临床时间尺度上扩展以满足患者诊疗需求。因此，两种模型均不适用于实时预测个体患者反应。 过去十年间，三维（3D）患者来源类器官（PDO）模型已成为有前景的替代方案。类器官是直接从患者来源组织建立的微型肿瘤培养物，生长于细胞外基质支架中，可保留原发肿瘤的结构、基因组和表型特征。重要的是，PDO可在数周内扩增并测试多种药物，使其可能适用于临床决策。尽管具有上述优势，常规PDO模型主要包含上皮肿瘤细胞，无法重现天然肿瘤微环境，因此与免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、血管成分及细胞外基质的相互作用仅得到部分呈现，这可能限制其预测免疫疗法及其他靶向微环境治疗反应的能力。 早期卵巢癌研究报告显示，PDO保留了患者间和患者内的药物反应异质性，且PDO化疗敏感性谱与临床结局相关。例如，卵巢癌类器官中观察到的卡铂耐药可反映临床耐药模式，而个案报告提示PDO指导的检测可能揭示意外的治疗机会。 然而，由于组织取样、类器官生成和药物反应评估方法各异，以及影响可重复性和类器官建立成功率的技术挑战，现有证据仍较为零散。因此，不同研究报告的PDO反应与临床结局间的一致性存在差异，且多数研究受限于样本量小和缺乏前瞻性验证。这些局限对卵巢癌PDO的预测准确性和临床适用性提出了重要问题，有必要对现有证据进行系统综述。 本系统综述旨在整合并批判性评估卵巢癌PDO预测价值的现有证据。主要研究结局为PDO对治疗疗效的预测准确性，定义为体外类器官药物反应与体内临床患者结局之间的相关性或一致性。通过汇总各研究数据，本综述旨在量化PDO的预测性能，评估方法学优势与局限，并识别未来研究的关键知识缺口。

方法

本系统综述按照PRISMA 2020指南进行，方案已前瞻性注册于PROSPERO（CRD42025635321）。主要研究结局为PDO对治疗疗效的预测准确性，定义为体外与体内结果之间的相关性或一致性。

纳入标准为涉及高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患者的研究，涵盖原发、转移或复发场景，其肿瘤组织用于生成患者来源类器官。纳入研究使用卵巢癌PDO进行体外药物检测，并将这些反应与临床结局直接关联。作为对照的临床结局包括影像学或临床反应（依据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1）、生化反应（如CA-125）、组织病理学反应（采用化疗反应评分（CRS）系统，CRS1=微小/无反应，CRS2=明显反应，CRS3=完全/接近完全反应）、无进展生存期（PFS）或描述性临床病程。纳入研究设计包括实验性临床前-临床相关性研究以及将类器官药物反应与患者结局关联的回顾性和前瞻性队列研究。

排除标准为与卵巢癌无关的研究、使用非人类或动物来源类器官、工程细胞系或非患者肿瘤组织来源模型的研究，以及仅关注类器官培养技术层面而无治疗评估的研究。2021年前发表的会议摘要、无数据的注册记录、非英文出版物、综述、单一病例报告、社论及未经同行评审的手稿均不予考虑。

信息来源与检索策略由资深医学信息专家协作制定。检索数据库包括MEDLINE ALL（Ovid，1946年至今）、Embase（Embase.com，1971年至今）、Web of Science核心合集（Clarivate，1975年至今）、Cochrane对照试验中心注册库（Wiley，1992年至今）及Google Scholar（经Publish or Perish检索，筛选前50条结果）。检索策略结合了"卵巢癌"、"类器官"和"治疗反应"的受控词表与自由文本词。

研究筛选将所有记录导入Covidence并去除重复。两位研究者独立筛选标题和摘要，随后对潜在相关文献进行全文审查，分歧通过讨论解决。

数据提取变量包括研究详情（作者、年份、设计）、患者与样本特征、类器官来源与培养方法、检测药物（化疗或靶向治疗）、体外药物敏感性检测、临床结局以及PDO与患者反应间的一致性/相关性指标。

偏倚风险评估与数据合成方面，目前尚无针对实验室或体外研究的标准化、验证性偏倚风险评估工具，因此未采用标准化评分系统进行正式偏倚风险评估，而是采用描述性、定性领域方法识别类器官药物检测研究相关的潜在偏倚来源。鉴于实验平台、药物检测方法、临床终点和结局定义存在显著异质性，未进行定量荟萃分析，而采用叙述性、主题化综合方法，系统比较并定性整合各研究数据。

结果

研究筛选：通过数据库检索共识别932条记录（MEDLINE 187条、Embase 471条、Web of Science 224条、Cochrane 0条、Google Scholar 50条）。去重后剩余543条独特记录，经标题和摘要筛选后，47篇报告进入全文资格评估。全文筛选后，12项研究符合纳入标准，将卵巢癌患者来源类器官的药物反应与相应临床治疗反应相关联，纳入本系统综述。

研究特征：纳入研究发表于2019年至2026年，队列规模从6例到61例患者不等。研究设计包括两项前瞻性验证研究（其中一项为盲法）及多项回顾性转化或可行性研究。各研究在PDO来源、培养和药物敏感性检测方面采用多样化方法。临床终点包括RECIST 1.1影像学反应率、CA-125生化反应、化疗反应评分（CRS）、无进展生存期（PFS）及描述性临床病程。

类器官来源、培养、肿瘤-PDO可比性及药物检测：各研究从多种卵巢癌组织来源建立PDO及相关3D肿瘤模型，包括原发卵巢肿瘤、转移灶和恶性腹水。多数研究聚焦上皮性卵巢癌，以高级别浆液性癌为主要亚型，透明细胞癌、子宫内膜样癌、黏液性癌、低级别浆液性癌和癌肉瘤等亚型也有代表。类器官建立成功率在不同研究间差异显著，长期可扩增PDO平台约为50-70%，短期模型可达80%以上。培养策略分为短期培养系统和长期可扩增PDO平台两类。12项研究中有10项（83%）进行了肿瘤-PDO可比性评估，采用组织病理学比较、免疫组织化学、基因组分析、转录组分析或其组合。药物敏感性检测方法差异较大，多数研究评估标准治疗药物（主要为铂类和紫杉烷类），部分研究纳入PARPi或抗血管生成药物等靶向治疗。药物反应通过多种检测方法量化，包括基于发光法的ATP活力测定、代谢或成像读数及相对生长抑制指标。反应分类策略包括IC₅₀或EC₅₀值、曲线下面积分析以及相对于临床可达药物浓度定义的二元敏感/耐药阈值。

临床反应与PDO反应的一致性：各研究采用异质性临床终点定义治疗反应。四项研究报告了PDO药物反应与临床结局间的统计学显著关联，五项研究报告了一致性发现但未进行正式统计检验，两项研究显示一致性有限或取决于检测条件和临床终点定义，一项研究仅进行描述性比较。短期模型的前瞻性验证显示，该检测预测一线铂类治疗反应的总体准确率为89%（39/44），敏感性86%（95% CI 72-94），特异性100%（95% CI 64.6-100）。长期PDO模型的前瞻性评估同样显示高一致性，在可评估队列（n=12）中，PDO药物敏感性检测预测一线卡铂/紫杉醇反应的准确率为91.7%，敏感性100%（95% CI 62.9-100%），特异性66.7%（95% CI 12.53-98.2%），AUC 0.95，Cohen's κ=0.75。此外，PARPi反应观察到定性一致性，包括基因组同源重组缺陷（HRD）状态与临床观察反应不一致的病例。

讨论

主要发现与PDO药物敏感性检测的临床相关性：本系统综述综合了12项评估PDO模型反映卵巢癌临床治疗反应能力的研究证据。多数研究报告了体外类器官药物敏感性与患者结局间的一致性，表明PDO反应常与临床敏感或耐药模式相符。然而，仅少数研究（主要为前瞻性验证研究）在个体患者水平采用预定义准确性指标正式评估了预测性能。最有力的临床相关性证据来自将实验设计与临床决策相一致的研宄，特别是采用短期离体平台的前瞻性或临床锚定研究。

跨癌种的当前证据与临床验证：在其他妇科恶性肿瘤中，PDO证据仍有限。子宫内膜癌PDO可重现原发肿瘤的组织形态学和免疫组织化学特征，但尚缺乏个体患者水平的治疗反应预测前瞻性验证。宫颈癌PDO已在67例患者队列中建立并保留关键组织病理学和基因组特征，但前瞻性验证仍缺乏。相比之下，非妇科癌症证据更强，如直肠癌PDO预测放化疗反应准确率为84.43%，敏感性78.01%，特异性91.97%。

影响PDO模型临床转化的局限性：当前卵巢癌PDO模型主要重现肿瘤上皮成分，缺乏肿瘤微环境关键组分，包括免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞及其复杂细胞间相互作用。因此，PDO预测细胞毒性化疗和直接作用于肿瘤细胞的靶向药物反应方面前景广阔，但预测免疫疗法或依赖基质/免疫相互作用的治疗反应能力仍有限。另一重要局限是将单药体外反应外推至联合化疗的临床结局。此外，体外药物浓度可能无法直接反映临床暴露水平。

PDO药物敏感性检测的方法学挑战与偏倚来源：方法学异质性构成数据综合的核心挑战。类器官平台、药物暴露策略、反应读数和临床终点定义的差异限制了一致性指标的直接可比性。PDO研究固有选择偏倚，因纳入取决于足够存活组织和成功类器官建立，可能富集生物学上预后较好的肿瘤。损耗偏倚可能源于未一致报告的培养失败或不可评估临床结局的排除。多数研究评估了肿瘤-PDO可比性，但验证深度和方法差异显著。

未来展望：当前文献的一个显著优势是跨异质平台的方向性一致性，提示PDO捕获了肿瘤药物反应中具有临床意义的方面。关键挑战并非消除方法学多样性，而是建立临床终点选择、体外与临床药物检测对齐及验证标准的标准化指南。未来前瞻性研究应使用临床匹配的治疗方案（包括适用的联合治疗）、预定义终点（如RECIST反应和无进展生存期）以及标准化的预测性能指标（包括敏感性、特异性和准确性）。

结论

本系统综述对12项评估卵巢癌PDO模型的研究表明，在不同实验平台和临床背景下，类器官药物反应常与患者治疗结局一致。短期离体模型和长期可扩增PDO平台均显示出反映化疗和靶向药物临床敏感或耐药的能力，尽管这些关联的强度和统计支持因研究而异。尽管存在方法学异质性和队列规模有限，现有证据表明PDO作为预测卵巢癌治疗反应的功能模型具有一致的应用趋势。未来需采用标准化临床终点和药物检测方法的前瞻性研究来验证并确定PDO的临床适用性。