《Nutrients》：The Ketogenic Diet as Adjunctive Strategy in Cancer Treatment—Therapeutic Benefits and Metabolic Risk Using Breast Cancer as an Example
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营养治疗是癌症患者综合护理的重要组成部分，在预防营养不良、提高治疗耐受性和维持生活质量方面发挥着至关重要的作用。近年来，生酮饮食作为一种支持癌症治疗的潜在策略日益受到关注。这种饮食基于大幅减少碳水化合物摄入和增加脂肪摄入，诱导产生酮症状态，模拟饥饿期间发生的代
营养治疗是癌症患者综合护理的重要组成部分，在预防营养不良、提高治疗耐受性和维持生活质量方面发挥着至关重要的作用。近年来，生酮饮食作为一种支持癌症治疗的潜在策略日益受到关注。这种饮食基于大幅减少碳水化合物摄入和增加脂肪摄入，诱导产生酮症状态，模拟饥饿期间发生的代谢变化。因此，机体利用酮体作为替代性能源。生酮饮食在肿瘤学中的潜在应用源于癌细胞独特的代谢特征，癌细胞通常表现出对葡萄糖需求的增加。尽管临床前研究结果提示这种饮食干预可能具有抗癌作用，但临床证据仍然有限，目前不建议将其作为肿瘤学标准治疗常规使用。本研究旨在分析关于生酮饮食在肿瘤学中应用的现有文献，特别关注乳腺癌。研究人员评估了该干预对代谢参数、身体成分和患者心理健康的影响，并分析了与其使用相关的潜在代谢风险。本研究讨论了肿瘤发生的分子基础和癌细胞的代谢适应、生酮饮食的作用机制，以及临床前研究、临床研究和荟萃分析的结果。重要的是，应谨慎解读当前证据基础。支持生酮饮食用于乳腺癌的大多数机制性证据来自临床前模型，而临床研究仍受限于样本量小、干预周期短、生酮饮食方案异质性大、大量失访以及伴随抗癌治疗差异等因素。因此，机制合理性和有前景的临床前发现不应被解释为临床抗癌疗效的证据。
1. 引言
流行病学数据显示，终末期癌症患者中高达20%的死亡直接源于营养不良或恶病质。预防体重下降和维持正常身体质量指数(BMI)是肿瘤患者临床管理的关键要素。营养不良与预后不良、并发症率增加及治疗疗效降低相关。生酮饮食基于严格限制碳水化合物摄入并增加脂肪摄入，诱导酮症并增加酮体生成，模拟禁食状态。经典生酮饮食(CKD)及其变体包括中链甘油三酯(MCT)生酮饮食、改良阿特金斯饮食(MAD)、低血糖指数治疗(LGIT)和改良生酮饮食(MKD)。当前支持生酮饮食获益的证据主要来自动物模型，临床研究质量有限，尚不推荐作为肿瘤学标准辅助治疗。
2. 研究方法
本文设计为叙述性综述，系统检索PubMed、Scopus、Web of Science和ScienceDirect数据库，结合医学主题词(MeSH)和自由词，涵盖"癌症""乳腺癌""生酮饮食""低碳水化合物饮食""身体成分""代谢参数"等关键词。纳入荟萃分析、系统综述、随机对照试验、临床研究和叙述性综述，优先考虑2015至2026年间发表的高质量研究。由于研究设计、癌症类型、生酮饮食方案和结局指标的异质性，无法进行定量合成，故采用定性综合分析方法，按主题分节呈现证据。
3. 生酮饮食
经典生酮饮食由Russell Wilder医生于1921年提出，宏量营养素比例为脂肪:蛋白质+碳水化合物=3-4:1，约90%能量来自脂肪。脂肪摄入主要依赖长链甘油三酯(LCT)。极低碳水化合物摄入可导致维生素B1、B6、叶酸、维生素A、E、K及钾、钙、镁、铁等微量营养素缺乏，且膳食纤维摄入不足。低碳水化合物摄入减少糖原可用性，迫使机体转向酮体作为替代能源。血糖降低引起胰岛素水平下降，胰高血糖素、皮质醇和儿茶酚胺分泌增加；AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活后磷酸化并失活乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，丙二酰辅酶A减少，解除对肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)的抑制，促进脂肪酸β-氧化。草酰乙酸(OAA)转向糖异生途径，乙酰辅酶A进入酮体合成通路。肝脏中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2(HMGCS2)催化酮体生成的限速步骤，产生乙酰乙酸、β-羟基丁酸(BHB)和丙酮。肝外组织通过琥珀酰辅酶A:3-氧酸辅酶A转移酶(SCOT)进行酮解，最终生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环合成三磷酸腺苷(ATP)。
3.1. 生酮饮食的变体
MCT生酮饮食中MCT脂肪提供约40-50%能量，MCT较LCT代谢为酮体更快。MAD允许更高蛋白质摄入，碳水化合物限制在每日约20克，成人不超过30克/日。LGIT主要选择血糖指数低于50的食物，每日碳水化合物摄入40-60克，旨在维持血糖稳定而非诱导持续深度酮症。CKD和MAD在临床试验中最常用。
3.2. 生酮饮食的潜在应用
生酮饮食应用证据最充分的是耐药性癫痫，随机试验显示LGIT联合抗癫痫药物可减少儿童癫痫发作。GLUT1缺乏综合征(GLUT1 DS)和丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症(PDHC)中，CKD和MAD有助于维持脑生长发育。阿尔茨海默病中酮体可改善早期患者短期情节记忆；帕金森病中可改善运动和认知症状。2型糖尿病和肥胖患者中，荟萃分析显示生酮饮食显著降低体重、腰围、糖化血红蛋白(HbA1c)和甘油三酯水平。乳腺癌患者中生酮饮食组报道了更高的生活质量。
4. 癌症与生酮饮食
4.1. 肿瘤发生的分子基础
癌症中突变导致原癌基因转化为癌基因。视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)调控细胞从G1期向S期转变，转化生长因子-β(TGF-β)通过诱导p15INK4B和p21抑制cyclin D-CDK4复合物。p53功能丧失使癌细胞抵抗凋亡。端粒酶激活使癌细胞突破海弗利克极限。胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素通过IGF-1R激活PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MEK通路，促进增殖并抑制凋亡。mTOR蛋白过度活跃导致癌细胞在不利环境下仍不受控生长。
4.2. 瓦伯格效应基础
癌细胞即使在有氧条件下也将葡萄糖转化为乳酸，每分子葡萄糖仅产生2个ATP，而正常细胞产生36个。糖酵解中间产物作为脂质和核苷酸合成前体，促进肿瘤进展。瓦伯格经典假说认为癌细胞线粒体受损，但当前研究表明癌细胞线粒体功能正常且适应肿瘤微环境。葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)在癌细胞膜过表达，此特征广泛用于肿瘤正电子发射断层扫描(PET)诊断。BHB作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可解除FOXO3A和金属硫蛋白2基因(Mt2)的转录沉默，增强活性氧(ROS)防御。荟萃分析显示FOXO3A高表达与实体瘤患者(包括胃癌、乳腺癌和卵巢癌)更长的总生存期相关。
4.3. 癌细胞的代谢重编程
癌细胞具有高度适应性，可利用脂肪酸、蛋白质、谷氨酰胺和乙酸盐等替代能源。乙酸盐经酰基辅酶A合成酶(ACSS2)转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环。动物模型显示线粒体DNA(mtDNA)受损的癌细胞生长显著延迟，但受损mtDNA可被周围健康宿主细胞mtDNA替代。
4.4. 生酮饮食在肿瘤学中的潜在应用
人类研究中，Zhao等观察到乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者体重下降主要来自体脂减少而非肌肉丢失，未发现肝肾功能恶化。Kamali等的综述报道实体瘤患者体脂减少而瘦体重保留，血糖、甘油三酯和IGF-1水平可能下降，但代谢反应个体差异大。R?mer等强调目前无确证证据支持生酮饮食在肿瘤学中的积极治疗效应。动物研究中，荟萃分析显示生酮饮食与生存期延长和肿瘤体积缩小相关，可增强肿瘤细胞对化疗、放疗及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂等靶向治疗的敏感性。神经母细胞瘤裸鼠模型中，肿瘤抑制与血糖降低相关，伴随Ki-67和磷酸化组蛋白H3(pHH3)表达下降。具TP53突变和NMYC扩增的SK-N-BE(2)细胞系因可利用谷氨酰胺作为替代能源而对生酮饮食干预产生抵抗。
5. 生酮饮食作为辅助治疗的相关挑战
5.1. 方法学局限性
观察到的效应可能归因于总体能量摄入减少而非酮症本身。临床证据质量低，存在随机化不足、样本量小、方法可靠性低等问题。高退出率源于严格饮食模式难以坚持及治疗相关或饮食相关不良反应。缺乏标准化方案，多数试验沿用为癫痫或肥胖设计的方案而非针对肿瘤类型和治疗方式定制。频繁监测血糖和酮体增加患者负担。
5.2. 不良反应与代谢风险
荟萃分析显示生酮饮食可升高总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。Burén等的对照膳食试验发现健康年轻女性中LDL-C和载脂蛋白B-100(ApoB-100)升高，且小致密LDL颗粒增加。此发现对乳腺癌患者尤为重要，因芳香化酶抑制剂可影响血脂参数，蒽环类药物具有明确心脏毒性。系统综述报道43%参与者至少经历一种不良反应，最常见为便秘、呕吐、腹泻和恶心，其他包括味觉障碍、高尿酸血症、代谢性酸中毒、脱水、低血糖、电解质紊乱和神经系统症状。限制全谷物、水果和部分蔬菜可导致叶酸、维生素B1/B6/B12/A/E/K及钙、镁、钾、铁和膳食纤维摄入不足。
6. 女性乳腺癌患者中生酮饮食的肿瘤学相关方面
6.1. 乳腺癌及其生物学亚型
乳腺癌是45岁以上女性最常见的恶性肿瘤，常见转移部位为骨、肺、肝和脑。四种主要生物学亚型包括：luminal A型（雌激素受体丰富、Ki-67指数低、表达孕激素受体）、luminal B型（Ki-67增殖指数高、激素受体表达较低、缺乏孕激素受体、预后较差）、HER2阳性型（HER2蛋白过表达占25-30%，抗HER2治疗可改善预后）和三阴性乳腺癌(TNBC)（缺乏孕激素和雌激素受体及HER2表达，与BRCA1突变相关，最具侵袭性）。
6.2. 乳腺癌亚型间的代谢差异
Luminal A型Ki-67指数低，增殖缓慢，能量需求较低，可能对葡萄糖剥夺更抵抗。HER2阳性型脂肪酸合酶(FASN)组成性激活，依赖从头脂质合成；经典生酮饮食提供90%脂肪能量可能产生适得其反的效应。TNBC常过表达MYC癌基因，刺激脂肪酸氧化(FAO)基因，有助于细胞在葡萄糖剥夺等代谢应激下通过产生大量ATP存活。目前尚无临床试验为不同分子亚型确立差异化宏量营养素比例，现有数据支持主要根据患者营养状态和代谢表型个体化实施生酮饮食。
6.3. 生酮饮食对常规癌症治疗的影响
化疗后体重增加增加复发和死亡风险。酮体通过激活Nrf2信号通路抑制ROS产生，通过抑制HDAC促进解毒基因转录。mTOR抑制剂可增加细胞胰岛素抵抗、引起高血糖并升高TC和甘油三酯(TG)。Khodabakhshi等的随机临床试验中，MCT补充生酮饮食组TNF-α浓度显著下降、IL-10浓度升高，FBG和乳酸水平下降，但存在样本量小(n=10)、退出率高、非盲法和周期短(12周)等局限。临床前研究显示生酮饮食与PI3K抑制剂协同，通过消除高血糖引发的胰岛素反馈性耐药恢复对PI3K/mTOR通路的抑制，降低Ki-67并缩小肿瘤。
6.4. 生酮饮食期间的心血管安全与微量营养素
芳香化酶抑制剂可能增加血脂异常、高血压、心力衰竭和心肌梗死风险；蒽环类药物具有剂量依赖性和累积性心脏毒性。目前无临床研究量化生酮饮食与这些药物联合的额外或协同心血管风险。建议优先选择以单不饱和和多不饱和脂肪为基础的生酮饮食方案，限制饱和脂肪。启动前应评估营养状态、电解质、肾功能、肝功能、血脂及维生素B12、叶酸、铁、25(OH)D等指标。需要时补充约100%参考日摄入量的多种维生素和矿物质，不推荐在无缺乏或明确临床指征时常规使用高剂量抗氧化剂。
6.5. 生酮饮食对乳腺癌患者生活质量的影响
Khodabakhshi等为期6周的研究显示生酮饮食组EORTC Q
