《International Journal of Molecular Sciences》：Cancer Cachexia in Advanced Renal Cell Carcinoma: From Molecular Mechanisms to Prognostic Assessment
癌症恶病质是一种多因素代谢综合征，以进行性骨骼肌丢失为特征，影响30%–60%的晚期肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）患者。该综合征显著影响治疗耐受性、生活质量及预后，但由于RCC特异性证据碎片化，尤其在基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗的时代，其诊断与管理仍具挑战性。其发病机制涉及持续性全身炎症、代谢重编程及肿瘤–宿主相互作用。IL-6/STAT3和TNF-α/NF-κB通路是肌肉分解代谢的核心，而肿瘤衍生介质如生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF15）和甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein, PTHrP）以及线粒体功能障碍进一步驱动恶病质进展。在预后评估方面，CT衍生的骨骼肌质量评估联合全身炎症及营养生物标志物——包括中性粒细胞–淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow Prognostic Score, mGPS）、预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）及恶病质指数（cachexia index, CXI）——已改善了晚期RCC的风险分层。临床前及新兴临床数据表明，靶向治疗可通过调节炎症信号部分减轻恶病质，而以营养支持和运动康复相结合的多模式干预仍是管理的基石。诸如抑制GDF15/GFRAL轴等新策略正在积极研究中。未来研究应优先关注早期生物标志物的识别、恶病质评估的标准化，以及在免疫治疗时代对恶病质导向干预措施的前瞻性评估。将恶病质评估整合入常规临床实践，最终可能实现个体化治疗并改善晚期RCC患者的长期结局。
**1. 引言**
肾细胞癌（RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤，约占所有成人癌症的2%–3%。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入极大地改善了晚期RCC的治疗格局，但转移性RCC（mRCC）的长期预后仍然较差，5年总生存率低于15%。因此，识别肿瘤负荷之外影响治疗反应和生存的因素已成为当代RCC研究的重要焦点。
癌症恶病质是一种复杂的多因素代谢综合征，其特征为骨骼肌质量的持续丢失，伴或不伴脂肪组织耗竭，常规营养支持无法完全逆转，并导致进行性功能损害。根据Fearon等人2011年提出的国际共识，癌症恶病质涵盖从恶病质前期到难治性恶病质的连续谱系。近期，2023年亚洲恶病质工作组（AWGC）更新了针对亚洲人群的诊断标准，更加重视肌少症和肌肉功能的客观评估。这些进展使恶病质的临床评估从单纯依赖体重转向更全面的身体成分和体能状态评估。
恶病质影响约30%–60%的晚期RCC患者，已成为治疗耐受性、生活质量和生存的重要决定因素。既往研究表明，靶向治疗期间的早期骨骼肌丢失与不良临床结局独立相关，而肌少症与全身炎症共存进一步恶化预后。随着基于ICI的联合治疗广泛成为晚期RCC的一线治疗，越来越多研究关注恶病质如何影响治疗效果、免疫反应及长期临床结局。
癌症恶病质的发病机制高度复杂，涉及全身炎症、代谢重编程、神经内分泌改变、肿瘤衍生分解代谢因子和宿主免疫反应之间的动态相互作用。在RCC中，白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质激活STAT3和NF-κB信号通路，促进泛素–蛋白酶体介导的骨骼肌蛋白降解。新兴证据进一步表明，肿瘤衍生介质（包括生长分化因子15（GDF15）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP））、线粒体功能障碍以及细胞外囊泡介导的细胞间通讯在恶病质的发生和发展中发挥作用。
准确的恶病质评估对于晚期RCC患者的个体化管理至关重要。传统的体质量指数（BMI）等人体测量指标不能充分反映骨骼肌耗竭，而CT衍生的骨骼肌指数（SMI）、腰大肌指数（PMI）以及全身炎症和营养生物标志物——包括C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）、中性粒细胞–淋巴细胞比值（NLR）、预后营养指数（PNI）和恶病质指数（CXI）——在预后分层中显示出更优的价值。越来越多的证据表明，整合身体成分、营养状态和全身炎症的多模式评估是评估恶病质严重程度和预测临床结局的更全面方法。
尽管癌症恶病质的临床意义日益受到重视，但在晚期RCC患者中仍存在若干重要挑战。当前证据主要来自回顾性研究，且诊断标准异质性较大；许多机制性见解源自泛癌研究而非RCC特异性研究。此外，恶病质与当代ICI治疗之间的生物学相互作用、早期诊断的最佳生物标志物以及循证管理策略尚未完全确立。这些知识空白凸显了对最新疾病特异性证据进行更新的综合总结的必要性。
本综述全面总结了癌症恶病质定义和诊断方面的最新进展，讨论了晚期RCC恶病质背后的分子机制，评估了恶病质相关生物标志物的预后意义，并回顾了当前及新兴的治疗策略。特别强调了基于免疫检查点抑制剂治疗时代所产生的最新证据，旨在为晚期RCC患者未来的转化研究和多学科临床管理提供循证框架。
**2. 癌症恶病质概述**
**2.1. 癌症恶病质的定义和诊断标准**
癌症恶病质长期被视为一种复杂的代谢综合征，但其定义和诊断框架在过去数十年中经历了显著演变。应用最广泛的诊断标准由Fearon等人在2011年国际共识中确立，将癌症恶病质定义为“一种多因素综合征，其特征为持续的骨骼肌质量丢失（伴或不伴脂肪质量丢失），常规营养支持无法完全逆转，并导致进行性功能损害”。该共识引入了包括恶病质前期、恶病质和难治性恶病质的三阶段临床模型，反映了该综合征的进行性本质。根据这些标准，恶病质的诊断依据为六个月内非自愿性体重减轻超过5%，或BMI低于20 kg/m2或已确诊肌少症的个体体重减轻超过2%。十多年后，Fearon共识仍是临床实践和癌症恶病质研究的概念基础。
然而，越来越多的临床证据凸显了原始框架的若干局限性。虽然体重减轻是便捷且临床可及的指标，但它不能充分反映骨骼肌质量或功能的变化。这一局限性在RCC患者中尤其突出，因为临床上明显的体重减轻出现之前可能已发生大量肌肉耗竭，可能导致恶病质的识别延迟。此外，Fearon标准中提出的BMI阈值可能不太适用于亚洲人群，其基线身体成分与西方人群存在显著差异。这些缺陷促使人们通过纳入肌肉数量和身体功能的直接测量来完善恶病质评估。
为解决既往框架的局限性，亚洲恶病质工作组（AWGC）于2023年更新了针对亚洲人群的诊断标准。这一更新代表了癌症恶病质诊断范式的重大概念转变。与2011年Fearon标准将骨骼肌质量减少作为核心诊断路径之一不同，AWGC 2023指南有意将直接肌肉质量评估排除在强制诊断标准之外。AWGC框架不再强调结构性肌少症，而是转向全身炎症和身体功能的多维评估。具体而言，强制参数现包括C反应蛋白（CRP > 5 mg/L）作为炎症生物标志物和握力（临界值：男性<28 kg，女性<18 kg）作为肌肉功能测量指标，以及3–6个月内体重减轻>2%的标准和BMI <21 kg/m2的阈值。因此，这一概念演变将诊断焦点转向以功能为导向的恶病质定义，这对于晚期RCC患者尤为重要，因为炎症和功能衰退是其突出的临床特征。通过将功能表现与炎症生物标志物相结合，AWGC标准提供了一个更具人群特异性的框架，可能改善亚洲癌症患者恶病质的早期识别和分期。
在诊断标准演变的同时，身体成分成像的进展显著改善了恶病质的客观评估。CT衍生的测量，特别是第三腰椎（L3）水平的SMI和PMI，已成为肿瘤学中应用最广泛的骨骼肌质量替代标志物。大量研究表明，CT定义的肌少症与不良临床结局密切相关，并且在晚期RCC患者中比传统人体测量提供更大的预后价值。其他评估方式，包括双能X射线吸收测定法（DXA）、生物电阻抗分析（BIA）和超声检查，也有助于评估肌肉质量和身体成分，尽管其临床适用性因可用性和测量标准化程度而异。
总体而言，癌症恶病质的概念已从主要基于体重减轻的诊断演变为涵盖骨骼肌数量、肌肉功能、营养状态和全身代谢变化的多维综合征。对于晚期RCC患者，这一转变尤为重要，因为肌肉消耗的早期识别可能有助于更准确的预后分层，并为及时治疗干预提供机会。Fearon共识与AWGC 2023标准之间的主要差异汇总于表1。
**2.2. 流行病学和临床意义**
癌症恶病质的患病率因肿瘤类型和疾病分期而异，约影响50%–80%的晚期恶性肿瘤患者。在实体瘤中，胰腺癌、胃癌和肺癌的恶病质发病率最高，而约30%–60%的晚期RCC患者会发生该综合征。值得注意的是，即使在同一肿瘤类型和分期的患者中，也存在相当大的个体间差异，提示肿瘤特异性生物学特征和宿主相关因素均参与了恶病质的发生和进展。
在晚期RCC患者中，恶病质的发生与肿瘤负荷、转移状态和治疗方式密切相关。一项系统综述和荟萃分析表明，术前肌少症是接受RCC手术患者术后生存差的独立预测因素。同样，一项聚焦肉瘤样RCC的研究报告，术前肌少症患者的术后并发症发生率和癌症特异性死亡率显著更高。这些发现表明，恶病质不仅是晚期疾病的表现，也是术后恢复和长期肿瘤学结局的重要决定因素。
除预后意义外，恶病质还显著影响晚期RCC的治疗耐受性。越来越多的证据表明，基线骨骼肌质量和营养状态与全身治疗期间剂量限制性毒性的发生相关。接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（如索拉非尼或舒尼替尼）治疗的BMI较低或CT定义肌少症的患者，更可能经历严重的治疗相关不良事件、剂量减少或提前终止治疗。这些观察强调了在开始全身治疗前评估身体成分的临床相关性，并支持将其纳入个体化治疗计划。
随着基于ICI的联合治疗成为晚期RCC的标准一线治疗，恶病质与抗肿瘤免疫之间的相互作用日益受到关注。新兴证据表明，恶病质可能通过多种机制影响治疗效果，包括营养状态受损、慢性全身炎症和免疫功能改变。尽管确切的生物学相互作用尚未完全阐明，但这些发现强调需要在现代免疫治疗背景下进一步研究恶病质。
重要的是，恶病质的临床后果不仅限于生存结局。进行性骨骼肌消耗导致疲劳、身体功能下降、功能独立性受损和生活质量下降，进而对治疗依从性和社会参与产生不利影响。这一恶性循环可能进一步加速身体衰退并损害抗肿瘤治疗的整体有效性。因此，恶病质的早期识别和多学科管理应被视为晚期RCC综合治疗的必要组成部分。
综上所述，现有证据表明，癌症恶病质是一种具有临床意义的全身性并发症，而非仅仅是肿瘤进展的后果。其与术后结局、治疗耐受性、生活质量和生存的密切关联，强调了将恶病质评估纳入常规临床评估的重要性。这些观察也为探索RCC相关恶病质的生物学机制提供了依据，相关内容将在下一节讨论。
**3. 晚期肾细胞癌中癌症恶病质的病理生理机制**
**3.1. 全身炎症和代谢重编程**
持续性低级别全身炎症被广泛认为是癌症恶病质的核心驱动因素。慢性炎症并非肿瘤进展的简单后果，而是积极协调骨骼肌消耗和能量失衡背后的代谢改变。在晚期RCC患者中，肿瘤相关的免疫失调导致多种促炎细胞因子持续升高，从而建立全身分解代谢环境。使用RCC细胞系的早期实验研究证明TNF-α、白介素-1β（IL-1β）和IL-6的产生增加，随后研究证实RCC患者外周血单核细胞产生的细胞因子增强。
在这些炎症介质中，IL-6在癌症恶病质背景下被研究得最为广泛。透明细胞RCC（ccRCC）中IL-6表达升高与骨骼肌质量减少和较差生存结局相关。机制上，IL-6结合含gp130的受体复合物并激活JAK/STAT3信号通路，该通路是肌肉蛋白分解代谢的关键调节因子。STAT3的持续激活诱导E3泛素连接酶肌肉环指蛋白-1（MuRF-1）和肌肉萎缩F-box（MAFbx）的转录，从而加速肌原纤维蛋白的泛素–蛋白酶体降解。实验研究进一步证明，药理学抑制STAT3不仅能抑制肿瘤生长，还能显著减轻荷RCC小鼠的骨骼肌消耗，凸显STAT3作为肿瘤进展和恶病质之间潜在分子联系的作用。
TNF-α是参与RCC相关恶病质的另一个关键炎症介质。循环TNF-α水平升高与RCC患者的体重减轻和全身炎症标志物（包括C反应蛋白（CRP））相关。TNF-α与肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）结合激活NF-κB信号通路，进一步增强炎症反应并促进肌肉蛋白降解。除刺激泛素–蛋白酶体系统外，NF-κB还抑制生肌转录因子MyoD，从而损害骨骼肌再生。TNF-α还导致胰岛素抵抗和脂肪分解增强，进一步加剧全身代谢紊乱。
在癌症恶病质发展过程中，炎症和代谢重编程是紧密相连的过程。与许多恶性肿瘤类似，RCC细胞经历以有氧糖酵解增强（Warburg效应）为特征的代谢重编程，从而支持持续肿瘤生长，同时增加宿主能量消耗。因此，患者出现胰岛素抵抗、糖异生增强和能量储备进行性耗竭。同时，白色脂肪组织中脂肪分解加速和棕色脂肪组织产热增加进一步加剧恶病质特征性的负能量平衡。新兴证据也表明线粒体功能障碍是代谢重塑的重要贡献因素。肿瘤来源的细胞外囊泡已被证明可改变骨骼肌和脂肪组织中的线粒体动力学和生物能量学，从而放大组织消耗和全身代谢功能障碍。
全身炎症反应进一步通过急性期反应物反映，其中CRP是临床应用最广泛的生物标志物。除作为炎症负荷的指标外，CRP升高还可能通过与补体激活和免疫调节的相互作用促进持续性分解代谢状态。因此，基于炎症的预后模型（如mGPS，包含CRP和血清白蛋白水平）已被验证为接受手术或靶向治疗的RCC患者术后和生存结局的独立预测因子。
总体而言，现有证据表明，慢性炎症和代谢重编程构成了一个相互强化的生物学网络，驱动晚期RCC癌症恶病质的启动和进展。IL-6/STAT3和TNF-α/NF-κB信号通路的核心作用也为开发抗炎和代谢靶向治疗策略提供了强有力的生物学依据，这些策略将在后续章节讨论。
**3.2. 肿瘤衍生因子和肿瘤–宿主相互作用**
肿瘤衍生可溶性介质通过建立肿瘤细胞与宿主组织之间的复杂通讯网络，在癌症恶病质的发展中发挥直接且不可或缺的作用。除上述经典炎症细胞因子外，越来越多的证据表明，多种肿瘤衍生因子直接调节食欲、能量代谢、骨骼肌稳态和脂肪组织重塑。这些介质并非独立作用，而是与全身炎症和代谢重编程相互作用，加速恶病质进展。
在这些介质中，GDF15已成为研究最广泛的分子之一。GDF15是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，在包括RCC在内的多种恶性肿瘤中高表达。通过与脑干最后区中的胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样（GFRAL）结合，GDF15抑制食欲并通过中枢能量平衡调节促进体重减轻。除在恶病质中的作用外，循环GDF15水平升高还与免疫检查点抑制剂的临床反应相关，提示GDF15可能代表RCC中代谢功能障碍与抗肿瘤免疫之间的机制联系。
另一个重要的肿瘤衍生介质是PTHrP。实验研究表明，PTHrP促进白色脂肪组织褐变并增强产热作用，从而增加全身能量消耗并导致进行性体重减轻。尽管PTHrP在RCC相关恶病质中的分子机制尚未完全阐明，但现有证据表明晚期RCC患者存在类似的代谢改变，凸显PTHrP作为另一个潜在治疗靶点。
在细胞水平上，骨骼肌消耗主要通过细胞内蛋白降解通路的激活来执行。泛素–蛋白酶体系统（UPS）是肌肉蛋白分解的主要机制。NF-κB和STAT3信号通路的激活诱导E3泛素连接酶MuRF-1和atrogin-1的表达，从而加速肌球蛋白重链和肌动蛋白等收缩蛋白的泛素化和降解。与此同时，失调的自噬–溶酶体活性进一步促进肌肉萎缩。虽然生理性自噬通过清除受损蛋白质和细胞器对维持细胞稳态至关重要，但恶病质期间过度或持续的自噬激活促进肌纤维的进行性丢失。此外，以Caspase-3活性增加和Bax/Bcl-2比值改变为特征的凋亡通路激活可能进一步加剧骨骼肌耗竭。
宿主免疫反应通过与肿瘤衍生因子的相互作用进一步塑造恶病质的进展。T细胞功能的改变和调节性T细胞（Tregs）的扩增可能通过改变全身细胞因子环境间接影响肌肉消耗。此外，肿瘤微环境中Fc受体表达的变化被认为可能影响抗癌药物的药代动力学和治疗效果，从而可能影响恶病质患者的治疗反应。这些观察表明，恶病质不仅应被视为一种代谢紊乱，还应被视为一种涉及肿瘤细胞与宿主免疫系统动态相互作用的免疫代谢综合征。
新兴证据进一步扩展了癌症恶病质的生物学图景。肠道菌群失调已被认为可调节全身炎症、营养代谢和骨骼肌稳态，尽管其对RCC相关恶病质的具体贡献在很大程度上仍未被探索。同样，chemerin（一种参与免疫和代谢调节的脂肪因子）最近被报道可影响肾脏疾病患者的骨骼肌表型。尽管在RCC中的证据仍然有限，但这些发现为肾功能障碍与癌症相关肌肉消耗之间的相互作用提供了新见解，并可能为未来研究确定新的治疗靶点。
总体而言，肿瘤衍生因子和宿主反应构成了一个整合的生物学网络，协同驱动晚期RCC癌症恶病质的发展。虽然炎症细胞因子启动全身分解代谢，但肿瘤衍生介质、细胞内蛋白降解通路和免疫失调共同维持肌肉消耗和代谢功能障碍。更好地理解这些相互关联的机制可能有助于识别RCC患者恶病质的新生物标志物和靶向治疗。RCC相关恶病质涉及的主要分子通路及其相互作用总结于图1。
**3.3. 恶病质相关生物标志物和预后评估**
癌症恶病质的准确评估已从简单的体重测量演变为整合身体成分、全身炎症和营养状态的多维评估。在这些方法中，基于CT的骨骼肌质量评估已成为评估晚期RCC患者恶病质最客观和最广泛采用的方法。
CT衍生的SMI和PMI（通常在L3水平测量）在局限性和转移性RCC中均持续显示出预后价值。多项回顾性和前瞻性研究确定低基线SMI是接受靶向治疗或基于ICI治疗患者总生存期缩短的独立预测因子。与传统人体测量相比，CT衍生身体成分更准确地代表骨骼肌耗竭，因此能够实现更好的风险分层。
重要的是，骨骼肌质量的纵向变化可能比单次基线评估提供更多预后信息。在接受一线舒尼替尼治疗的mRCC患者中，治疗最初6–8周内的早期骨骼肌丢失独立预测后续总生存期。在接受纳武利尤单抗治疗的患者中也报告了类似发现，基线肌少症和治疗期间进行性肌肉丢失均与较差临床结局相关。这些观察表明，对身体成分进行系列评估有助于早期识别治疗失败和疾病进展风险增加的患者。
除影像学评估外，全身炎症生物标志物是恶病质评估的另一重要组成部分。NLR和血小板–淋巴细胞比值（PLR）与肌少症风险增加和不良临床结局相关。同样，CAR和mGPS整合了炎症和营养状态，并在接受手术或全身治疗的RCC患者中显示出预后价值。PNI（根据血清白蛋白浓度和外周血淋巴细胞计数计算）也被验证为晚期RCC总生存期的独立预测因子。
鉴于癌症恶病质是一种多因素综合征，近期研究越来越关注整合预后模型而非单一生物标志物。其中，CXI将骨骼肌质量、全身炎症和营养状态整合为单一复合指标。CXI在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的转移性RCC患者中显示出良好的预后性能，并且在预测治疗反应和生存方面似乎优于单个生理参数。同样，基于CT的影像组学模型正在成为表征肿瘤生物学和改善RCC预后预测的有前景的非侵入性工具。
若干其他生物标志物也显示出潜在的临床实用性。循环GDF15（特别是与IL-6联合时）已被作为免疫治疗反应的预测因子进行研究。营养评估工具如控制营养状态（CONUT）评分在接受靶向治疗的患者中也显示出预后价值。此外，近期研究表明，基线脂肪组织成分和CT测量的体脂纵向变化可为接受ICI治疗的患者提供补充预后信息。
尽管国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）风险模型仍是晚期RCC应用最广泛的预后系统，但它未纳入身体成分或恶病质相关参数。越来越多的证据表明，将CT定义的肌少症和全身炎症生物标志物整合到现有预后模型中可改善风险区分，并促进更个体化的治疗策略。
总体而言，现有证据表明，没有任何单一生物标志物能够充分捕捉癌症恶病质的复杂性。相反，整合身体成分、全身炎症、营养状态和新兴影像生物标志物的多模式评估似乎为晚期RCC患者提供最全面的预后评估。未来研究应侧重于这些整合模型的前瞻性验证及其在常规临床决策中的应用，尤其是在免疫治疗时代。恶病质相关生物标志物及其临床意义总结于表2，支持恶病质评估和管理的代表性转化证据见表3。多维预后评估的整合框架如图2所示。
**4. 晚期RCC癌症恶病质的治疗策略**
癌症恶病质的管理需要多学科和多模式方法，因为任何单一干预措施都无法完全逆转该综合征背后的复杂代谢改变。有效管理应整合最佳抗肿瘤治疗与营养支持、运动康复、症状控制，并在适当时采用靶向药物治疗。晚期RCC癌症恶病质的当前多模式管理策略总结于图3。
**4.1. 抗肿瘤治疗作为恶病质管理的基础**
由于持续性肿瘤活性是全身炎症和代谢失调的主要驱动因素，有效的抗肿瘤治疗仍是恶病质管理的基石。临床前研究表明，舒尼替尼不仅能抑制肿瘤生长，还能通过抑制荷RCC小鼠的STAT3/MuRF-1信号通路减轻骨骼肌消耗。临床研究进一步表明，在舒尼替尼治疗期间骨骼肌质量保持稳定或改善的患者具有更优的生存结局。同样，卡博替尼（一种针对MET、VEGFR2和AXL的多靶点酪氨酸激酶抑制剂）在伴有肌少症的mRCC患者中显示出令人鼓舞的治疗活性。尽管当前证据主要来自回顾性分析，但这些发现提示某些靶向治疗可能通过同时控制肿瘤进展和减轻恶病质而发挥双重获益。随着基于ICI的联合治疗成为晚期RCC的标准一线治疗，恶病质与抗肿瘤免疫之间的相互作用日益受到关注。一方面，成功的免疫治疗可能通过减少肿瘤负荷和全身炎症活性间接改善恶病质。另一方面，免疫相关炎症反应和免疫介导毒性可能加重易感患者的骨骼肌丢失。
此外，基线肌少症被认为可能影响ICI的药代动力学和治疗暴露，从而导致异质性治疗反应。尽管潜在机制尚未完全阐明，但这些观察强调了在开始免疫治疗前评估身体成分并在治疗期间纵向监测肌肉质量的重要性。这种方法可能促进个体化治疗优化和早期支持性干预。
**4.2. 营养支持和运动康复**
营养干预和结构化运动仍然是癌症恶病质支持治疗的基石。近期一项系统综述和荟萃分析表明，联合营养补充和运动康复可改善慢性疾病相关恶病质患者的身体功能并减轻肌肉消耗。在RCC背景下，一项初步研究提示，在晚期RCC全身治疗期间采用生酮饮食可能是可行且安全的。在专业营养监督下，生酮饮食干预可能有助于维持代谢稳态并减少治疗相关体重减轻。然而，当前证据仍属初步，在推荐常规临床应用之前需要进行充分把握度的随机对照试验。
**4.3. 新兴靶向治疗和个体化恶病质管理**
对恶病质分子机制日益深入的了解促进了基于机制的治疗策略的发展。尽管目前尚无专门批准用于RCC癌症恶病质的药物，但针对不同致病节点的新兴药物已在晚期恶性肿瘤中显示出前景，并可能与RCC相关。阿那莫林（一种胃饥饿素受体激动剂）在两项涉及晚期NSCLC恶病质患者的III期试验（ROMANA 1和ROMANA 2）中显著增加了瘦体重和体重，尽管握力未改善。Ponsegromab（一种针对GDF-15的人源化单克隆抗体）在癌症恶病质且GDF-15升高（≥1500 pg/mL）患者中进行的II期PROACC-1试验（NCT05546476）中进行了评估；ponsegromab治疗导致剂量依赖性体重增加（100、200和400 mg组的中位组间差异分别为1.22、1.92和2.81 kg），并改善了食欲、恶病质症状和身体活动。这些发现确立了GDF-15作为恶病质有效治疗靶点的地位。同样，GLP-1受体激动剂由于其代谢调节特性，作为潜在辅助治疗（特别是与免疫治疗联合）日益受到关注。在接受ICI治疗的超重/肥胖肺癌患者中的真实世界研究报告，使用GLP-1 RA与较低的全因死亡率（HR 0.65）、较少的住院次数和较低的恶病质相关结局发生率相关，尽管残余混杂因素排除了因果推断。然而，针对RCC相关恶病质的前瞻性证据仍然有限。
关于抗细胞因子治疗，临床前和早期临床证据支持靶向炎症级联反应。在一项晚期胰腺癌的随机II期试验中，在吉西他滨/白蛋白紫杉醇基础上加用IL-6受体抗体托珠单抗减少了肌肉丢失（2个月时中位变化+0.10% vs. ?3.43%，p = 0.0012）并改善了18个月总生存期，尽管主要终点未达到且治疗相关不良事件增加。同样，clazakizumab（ALD518）改善了NSCLC患者的贫血、减轻了瘦体重丢失并逆转了疲劳。相反，靶向TNF-α（如英夫利西单抗、依那西普）和IL-1α（如MABp1）的药物产生了混合结果，且缺乏更广泛的III期验证。IL-1受体拮抗剂阿那白滞素在临床前模型中显示出抗恶病质作用，但癌症恶病质的前瞻性临床证据仍然有限。虽然这些恶性肿瘤的早期结果令人鼓舞，但IL-6和IL-1阻断在RCC相关恶病质中的疗效和安全性需要通过前瞻性临床试验进一步研究。
对于难治性恶病质患者，治疗目标应从逆转肌肉丢失转向优化症状控制、保留功能独立性和改善生活质量。食欲刺激剂、糖皮质激素和综合姑息治疗仍是支持性管理的重要组成部分。展望未来，癌症恶病质管理预计将向精准医学范式发展。未来策略将不再依赖孤立的干预措施，而是可能将有效肿瘤控制与个体化营养支持、运动康复、抗炎治疗和代谢靶向药物相结合。使用整合生物标志物早期识别高风险患者可能进一步在不可逆肌肉消耗发生之前实现及时干预。
总体而言，现有证据支持多模式策略作为晚期RCC癌症恶病质管理的最佳方法。然而，大多数现有干预措施仅得到有限前瞻性证据的支持，仍需强有力的随机临床试验来确定恶病质导向治疗能否在免疫治疗时代改善生存、治疗耐受性和生活质量。
**5. 结论**
癌症恶病质已日益被认为是晚期RCC的主要全身性并发症，显著影响治疗耐受性、生活质量和生存。恶病质现在被理解为一种由慢性全身炎症、肿瘤衍生分解代谢因子、代谢重编程和宿主免疫反应驱动的多因素综合征，而非肿瘤进展的简单后果。诊断标准和身体成分评估的进展已将临床评估从单纯体重转向整合骨骼肌质量、肌肉功能、营养状态和炎症生物标志物的多维评估。同时，基于CT的肌肉测量和CXI等整合生物标志物改善了预后分层，而日益深入的机制见解已确定多个有前景的治疗靶点。尽管整合抗肿瘤治疗、营养支持、运动康复和新兴靶向治疗的多模式干预似乎有前景，但其临床获益仍需进一步验证。
尽管取得了实质性进展，但仍存在若干重要挑战。恶病质的早期识别、诊断方法的标准化以及恶病质导向干预措施的前瞻性验证都是必需的，尤其是在接受基于ICI治疗的患者中。未来研究应强调通过整合影像学、循环生物标志物和个体化治疗策略来进行基于机制的精准管理。更好地理解肿瘤–宿主相互作用和更早干预可能最终促进个体化治疗并改善晚期RCC患者的长期结局。
