通过多组学解析肝硬化与心力衰竭共病的遗传基础：CRIM1 作为关键内皮介导因子

《International Journal of Molecular Sciences》：Deciphering the Genetic Underpinnings of Liver Cirrhosis–Heart Failure Comorbidity Through Multi-Omics: CRIM1 as a Key Endothelial Mediator

　　

摘要

肝硬化（LC）与心力衰竭（HF）的共病对临床提出了重大挑战，然而该共病的细胞及分子决定因素迄今尚未得到充分阐明。为解决这一问题，我们开发了一套整合多组学分析流程，涵盖GWAS荟萃分析、基于gsMap的空间转录组投影、GeneEnrich功能注释、单细胞图谱构建、seismicGWAS与ECLIPSER细胞类型评分、eCAVIAR与fastenloc共定位分析、hdWGCNA网络推断、scTenifoldKnk计算机基因扰动以及GCTA-COJO精细定位。经质量控制后的荟萃分析分别为LC和HF获得了12,347,758和9,256,862个变异位点水平的关联。空间投影分析证实疾病信号在胚胎期肝脏和心脏区室中呈优先富集。通路分析显示，与LC相关的位点集中于脂质代谢程序，而与HF相关的位点则涉及线粒体生物能学和溶酶体降解途径。在细胞水平上，内皮细胞被确定为与HF关联最为显著的优势群体。来自五种正交算法的收敛性证据共同锁定CRIM1为唯一获得稳健支持的共享基因，该基因选择性富集于HF内皮细胞中；虚拟扰动分析进一步鉴定出LCP1和PTPRC为下游调控节点。对2号染色体上rs12476437所在位点的精细定位分析揭示，在CRIM1附近存在多个统计独立的信号。综上，这些发现从计算层面将内皮–CRIM1轴优先确定为LC与HF之间一个此前未被充分重视的候选机制性桥梁，有待进一步的实验验证。