《Cancers》：Long-Term Offspring Outcomes Following Parental Exposure to BCR::ABL1 Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia: A Retrospective Cohort Study with Follow-Up to 24.6 Years
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背景：关于母体或父体暴露于BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）后子代长期结局的证据有限。研究人员在一个单中心慢性髓性白血病（CML）患者队列中描述了妊娠结局以及子代至青春期和成年早期的健康情况。方法：这项回顾性、描述性队列研究纳入了患有慢性期CML且
背景：关于母体或父体暴露于BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）后子代长期结局的证据有限。研究人员在一个单中心慢性髓性白血病（CML）患者队列中描述了妊娠结局以及子代至青春期和成年早期的健康情况。方法：这项回顾性、描述性队列研究纳入了患有慢性期CML且经历妊娠或其伴侣经历妊娠并与TKI暴露相关、且可获得子代纵向随访数据的患者。长期子代结局通过详细的产科和儿科病历记录并结合父母报告来确定。14例患者（9名女性和5名男性）贡献了21次妊娠事件和23名活产子代，其中父体暴露组包括两次双胎妊娠。结果：母体暴露组分娩时中位孕周为38.0周（范围35–40周），15次分娩中有4次为早产。父体暴露组中位孕周为39.0周（范围38–41周），无早产。子代中位随访时间为252个月（范围212–295个月），延伸至青春期和成年早期。1名子代患有原发孔型房间隔缺损并经手术矫正。在可获得随访期间，未发现其他经临床记录的生长或发育方面的重大异常。鉴于队列规模较小，这些观察结果仅作描述性解释，不被视为与人群发生率等效的证据。结论：这一小型回顾性队列提供了选定母体或父体TKI暴露后子代异常长时间的观察性随访数据。这些发现具有临床参考价值，但不能确立生殖安全性，也不能排除罕见的 Adverse 结局。需要采用标准化长期发育、神经认知和内分泌评估的大型多中心登记研究。
论文解读：慢性髓性白血病（CML）的长期管理及其子代健康随访研究
一、研究背景与问题
慢性髓性白血病（CML）由t(9;22)(q34;q11)相互易位产生的BCR::ABL1融合基因驱动，形成费城染色体。BCR::ABL1酪氨酸激酶持续激活RAS/MAPK、PI3K/AKT及JAK/STAT等下游信号通路，导致造血干祖细胞增殖失控、基因组不稳定和凋亡抵抗。BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通过选择性靶向融合蛋白的ATP结合位点，恢复正常造血，使CML从致命恶性肿瘤转变为近乎正常预期寿命的慢性疾病。伊马替尼于2001年获批后，CML年死亡率从10%–20%降至1%–2%，美国CML患病率预计在2040–2050年达到40万–45万例。随着生存改善，生育力保留和家庭计划成为常规实践的核心问题。
然而，TKI在抑制BCR::ABL1的同时也抑制PDGFR、VEGFR和c-KIT信号，这些通路对器官发生至关重要。早孕期暴露与骨骼畸形、肾发育不良、心脏缺陷、神经管异常和腹壁缺损相关。最大规模早期系列研究中，180例伊马替尼暴露妊娠中12例婴儿异常，其中3例表现出涉及骨骼、肾脏和脐膨出的复杂畸形。达沙替尼因高胎盘转移率与胎儿水肿、生长受限和宫内死亡明确相关，被强烈禁忌于妊娠各期。尼洛替尼胎盘转移有限，器官发生期后使用可能致畸风险较低。关于父体TKI暴露的证据相对令人安心，一项系统综述中428例父亲持续用药妊娠的先天性畸形率为2.5%，与背景相当。
尽管已有大量证据，现有数据仍集中于受孕、胎儿发育和新生儿结局。子代儿童期、青春期和成年早期的长期结局极为稀缺。ASCO指南指出缺乏至成年的长期随访，尤其是生育结局。为弥补这一空白，研究人员对慢性期CML患者TKI治疗期间受孕所生子代进行了最长24.6年的随访，涵盖母体和父体暴露，涉及伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼，并包括停药、治疗无缓解（TFR）、干扰素治疗及选择性妊娠后期TKI使用等管理策略。
二、研究设计与关键技术方法
这项回顾性单中心描述性队列研究以阿联酋阿莱因Tawam医院2001年6月至2009年12月期间连续接受TKI治疗的105例初诊慢性期CML患者（49例女性，56例男性）为源人群。14例患者符合纳入标准，共贡献21次妊娠事件，全部来自常规临床随访中的确认妊娠，最终23名活产子代，包括两次父体暴露双胎妊娠。子代长期信息通过详细产科、儿科病历记录，辅以父母报告获取。随访中位252个月（17.7–24.6年），最大295个月。研究遵循STROBE报告指南，经区域伦理委员会批准，所有参与者提供书面知情同意。主要方法为回顾性病历审查和结构化父母访谈，未采用统一的前瞻性神经心理或内分泌测评工具。统计分析使用Python 3.13和SciPy 1.18.0，因队列小且非独立，仅作描述性统计。
三、主要研究结果
（一）患者选择与妊娠结局
在105例源人群中，14例符合入组条件：9名女性贡献15次妊娠，5名男性其伴侣贡献6次妊娠，共21次妊娠事件，23名活产子代。未记录到流产、选择性终止、死产或新生儿死亡。没有妊娠事件因随访缺失被排除。
（二）母体暴露组特征
15次母体暴露妊娠中，6例（40.0%）全孕期暴露于伊马替尼，5例（33.3%）先使用干扰素-α后转伊马替尼。1例妊娠在受孕时停药，孕中期重启伊马替尼；1例全程暴露尼洛替尼；1例全程暴露达沙替尼。受孕时10例（66.7%）处于稳定主要分子学反应（MMR）或更深度缓解，2例完全细胞遗传学反应（CCyR），2例完全血液学反应（CHR）。分娩中位孕周38.0周，4例（26.7%）早产（<37周）。
（三）父体暴露组特征
6次伴侣妊娠中，4例受孕时父体使用伊马替尼，1例尼洛替尼，1例记录为伊马替尼和尼洛替尼序贯或联合暴露。所有5名男性受孕时均处于稳定MMR。分娩中位孕周39.0周，无早产。两次双胎妊娠使父体暴露组活产子代达8名。
（四）子代长期结局
23名子代中位随访252个月（范围212–295个月），母体暴露组中位252个月，父体暴露组中位241个月。随访期间，母体暴露组1名子代在儿童早期被诊断为原发孔型房间隔缺损并接受手术矫正，其母妊娠期间接受多种CML治疗干预，无法归因于单一药物。该子代术后长期随访中未发现重大体格或认知异常。其余22名子代在可获得的病历和父母报告中未记录到生长或发育进程的重大临床异常，未发现临床认知或发育障碍。由于队列小和统计精度有限，未对人群先天性异常率作等效性推断。
四、讨论与结论总结
讨论部分强调，本研究的主要贡献在于子代随访时长空前，中位252个月、最长295个月（24.6年），远超现有文献聚焦的新生儿期和儿童期。观察到的单一先天性心脏病应视为产生假说而非生殖安全性证据。母体暴露组早产率（26.7%）在血液系统恶性肿瘤妊娠中属于已报道范围——瑞典研究显示骨髓增殖性肿瘤患者早产率14% vs 对照4%；法国全国队列中活动性血液恶性肿瘤早产率35.4% vs 对照5.4%（校正OR 11.76）。因此无法将早产归因于TKI暴露。先天性异常率1/23（4.3%，精确95% CI约0.1–21.9%）与背景人群发生率无统计学差异。
现有指南仍建议避免器官发生期TKI暴露及全孕期避免达沙替尼。研究人员观察到达沙替尼暴露后的单一良好结局仅为个案，不改变当前推荐。孕中期及以后使用伊马替尼的耐受性与ASCO和SMFM指南中第二、三孕期数据一致。妊娠期治疗中断导致的分子学反应丢失常见但通常可恢复：一项16例女性病例队列中，11例失去MMR，14例恢复治疗后再获MMR；孕前MR4/MR4.5深度缓解且MMR持续≥3.5年者中断期间无失败生存更长。父体暴露组6次妊娠、8名子代（含两对双胞胎）未见畸形和早产，与428例父体持续用药妊娠2.5%畸形率的系统综述一致，但样本量过小无法量化风险。
研究存在明显局限：回顾性单中心、小样本、潜在选择与生存偏倚、无内部对照组、早期妊娠丢失可能未被识别、随访评估工具不统一。因此结论不能确立生殖安全性。未来需要采用标准化神经认知、内分泌、生长和生殖评估的大型前瞻性多中心登记研究，以更精确界定亲代TKI暴露的长期后果。
研究结论：这项回顾性队列提供了亲代暴露于BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂后慢性髓性白血病子代最长的观察性随访之一，随访至24.6年。23名子代中记录到1例先天性异常，其余子代在可获得的医疗记录和父母报告中未发现其他重大临床生长或发育异常。这些发现具有临床参考意义，但不能确立生殖安全性，也不能排除罕见或细微不良结局。需要大型前瞻性登记研究来明确定义亲代TKI暴露的长期后果。
