《Cancers》：Exercise as a Disease-Modifying Therapy in Colon Cancer: Practice-Changing Evidence from the CHALLENGE Trial
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尽管强有力的观察性数据长期以来一直将体力活动与改善的结肠癌生存率相关联，但随机化证据的缺乏使“因果关系鸿沟”长期存在，将运动限制于支持性生活方式建议，并为外科医生造成了临床困境。这一范式已被里程碑式的III期CHALLENGE试验从根本上重塑。本综述综合了临床
尽管强有力的观察性数据长期以来一直将体力活动与改善的结肠癌生存率相关联，但随机化证据的缺乏使“因果关系鸿沟”长期存在，将运动限制于支持性生活方式建议，并为外科医生造成了临床困境。这一范式已被里程碑式的III期CHALLENGE试验从根本上重塑。本综述综合了临床、流行病学和转化医学证据，确立了运动作为一种经过验证的疾病修饰干预措施的地位。在CHALLENGE试验中，一项为期3年的结构化体力活动计划显著改善了接受辅助化疗后切除的III期或高风险II期结肠癌患者的无病生存期（DFS）（HR 0.72）和总生存期（OS）（HR 0.63），证明了在完成标准辅助化疗后具有临床意义的附加获益。从机制上讲，运动驱动了多层次宿主-肿瘤重编程。每次急性运动都会引发肌肉源性肌因子（如IL-6、SPARC）和免疫细胞动员的短暂激增，增强自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞的肿瘤浸润。累积起来，这些重复的急性脉冲驱动了慢性适应，包括促增殖的胰岛素/IGF-1轴的下调、促肿瘤系统性炎症的减弱以及转移部位的微环境重塑。为了弥合实施差距，运动肿瘤学必须从模糊的建议过渡到结构化的、生物标志物驱动的临床处方，明确定义类型、剂量和持续时间。借鉴加速康复外科（ERAS）方案在机构层面的成功经验，体力活动应被系统地纳入多学科、辅助治疗后的肿瘤护理路径。作为结直肠癌护理的主要协调者，胃肠外科医生必须引领运动从可选的支持性护理转变为一种经过验证的、疾病修饰的标准治疗。
1. 引言
尽管手术技术和围手术期护理取得了显著进展，结直肠癌（CRC）仍是全球癌症死亡的主要原因。虽然辅助化疗改善了III期结肠癌的生存率，但持续的复发风险凸显了对补充策略的迫切需求。数十年来，观察性数据一致地将诊断后体力活动与改善的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）联系起来，通常显示出稳健的剂量-反应关系。然而，由于混淆因素和反向因果等固有的方法论局限性，这些发现长期受到“因果关系鸿沟”的阻碍。因此，运动传统上被归为支持性护理而非正式的治疗干预。这一长期存在的范式已被里程碑式的结肠健康与终身运动改变（CHALLENGE）试验所根本性地改变。作为该领域首个III期随机对照试验（RCT），CHALLENGE证明了一项为期三年的结构化运动计划能显著改善切除术后III期或高风险II期结肠癌患者的DFS和OS。重要的是，运动是在完成辅助化疗后作为附加干预进行评估的，而非替代品。这种附加效应确立了结构化运动作为一种互补的疾病修饰策略。反映这一转变，2026年的临床指南已更新以体现这一新的证据水平。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）现在推荐结构化运动作为护理的核心组成部分，而美国国家综合癌症网络（NCCN）则对幸存者的中等强度活动（≥150分钟/周）给予1类推荐。这些更新强调了运动从一般生活方式建议向循证护理标准的快速转变。
2. CHALLENGE之前的证据：流行病学基础与持续的“因果关系鸿沟”
2.1 关联的强度：一致性、幅度和剂量-反应
在CHALLENGE试验之前，运动可以改变CRC病程的假设几乎完全由观察性证据支持。二十多年来，前瞻性队列研究持续显示诊断后体力活动与死亡率之间存在稳健的反向关联。Qiu等人（2020年）的一项包含18项研究的关键荟萃分析报告称，在比较最高与最低活动量队列时，全因死亡率降低37%，CRC特异性死亡率降低36%。值得注意的是，出现了清晰的剂量-反应关系：每增加10 MET-小时/周的活动量，风险降低21-24%。
2.2 精细度与现实世界影响：来自III期队列的见解
RCT内的巢式队列研究提供了临床精细度，特别是对于高风险III期疾病。对CALGB/SWOG 80702队列的分析显示，达到≥18.0 MET-小时/周活动的患者，其3年DFS绝对值提高了10.6%。至关重要的是，即使是轻度至中度活动也带来了益处，为术后提供了一个现实的目标。此外，Brown等人汇集了CALGB 89803和80702队列，证明高度活跃的患者几乎消除了与普通人群相比的生存差距。令人瞩目的是，3年无复发生存者中高度活跃的人群甚至超过了普通人群的生存率2.9个百分点。
2.3 流行病学的天花板：为什么关联还不够
尽管有压倒性的信号，但证据仅被评定为“有限-提示性”。这种谨慎评级并非数据弱点，而是观察性研究的固有上限。三个相互关联的偏倚支撑了这一局限。首先，指征混杂不可避免：更健康、功能更好、合并症负担更轻的患者天生更可能参与体力活动。其次，无法排除反向因果；患有亚临床疾病复发的患者可能在临床检测前就减少活动水平，从而夸大了运动的明显保护作用。第三，依赖自我报告的活动引入了测量误差和潜在的报告偏倚。这些因素共同构成了核心的“科学房间里的大象”——体力活动是否真正改善了生存率，或者仅仅是识别出了那些本来就更可能有良好结局的患者。
2.4 外科医生的困境：无行动力的证据
这种“因果关系鸿沟”造成了一个临床悖论。尽管流行病学信号强劲且生物学上合理，但缺乏随机化证据阻止了其整合到标准治疗方案中。因此，外科医生可以将运动作为支持性护理加以鼓励，但不能将其作为疾病修饰疗法来处方。
2.5 不可避免的下一步
在此背景下，进行一项决定性RCT的需求日益清晰。该领域已达到观察性流行病学所能提供的极限。弥合因果关系鸿沟不再是一个理论目标，而是一项临床必需。在这种背景下，CHALLENGE试验不仅仅是增量贡献——它是必要的实验，以确定几十年来观察到的一致关联能否转化为因果性的、可操作的证据。
3. CHALLENGE试验：一项改变实践的评估运动对结肠癌作用的随机化研究
CHALLENGE试验是一项里程碑式的III期RCT，首次提供了结构化体力活动能改善结肠癌生存率的决定性证据。这项在全球55个中心进行的研究弥合了观察性关联与因果推断之间长期存在的鸿沟，确立了运动作为一种疾病修饰干预措施的地位。
3.1 研究设计
CHALLENGE试验纳入了889名切除术后III期或高风险II期结肠腺癌患者，在辅助化疗完成后2-6个月入组。参与者被随机分配至结构化运动计划或健康教育对照组。资格要求包括基线体力活动不足和ECOG体能状态评分为0-1。
3.2 干预框架：运动作为行为疗法
该计划的目标是在基线基础上增加≥10 MET-小时/周的活动量。这项行为干预跨越三年，分为三个阶段：启动期、巩固期和维持期。该设计强调疗效取决于持续的行为改变，而非仅仅建议。
3.3 疗效：疾病修饰的证据
在中位随访7.9年时，结构化运动计划将疾病复发、新发原发癌或死亡的风险降低了28%，5年DFS绝对值提高6.4%。Kaplan-Meier曲线的分离在大约一年时出现并贯穿整个随访期，表明治疗效果持久。重要的是，这种获益转化为显著的OS优势。肝转移和第二原发癌的减少，以及两组间相似的非癌症死亡率，支持运动对肿瘤生物学的直接影响。
3.4 安全性与临床意义
不良事件主要是低级别的肌肉骨骼问题，无治疗相关死亡。通过证明结构化运动能以最小毒性提供实质性的化疗后风险降低，CHALLENGE试验将运动从预后生活方式因素提升为一种经过验证的附加治疗策略，应被整合到标准的辅助治疗后护理中。
4. 运动抗肿瘤效应的生物学机制
CHALLENGE试验证明的临床疗效是由复杂、多因素的生物学机制驱动的。运动通过免疫、代谢、炎症和肌因子等多个层面诱导宿主-肿瘤相互作用的系统性重编程，创造一个不利于肿瘤进展的生物学环境。需要强调的是，CHALLENGE试验本身的正式生物标志物中介分析尚未发表。下文讨论的潜在机制主要综合自临床前小鼠模型、体外研究和观察性人类队列研究。
4.1 免疫监视重编程：NK细胞和CD8+T细胞的协同激活
运动诱导先天性和适应性抗肿瘤免疫的快速协同激活，主要通过自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞实现。临床前研究表明，运动依赖的肿瘤抑制在NK细胞耗竭或β-肾上腺素能阻断后基本消失。同时，运动促进CD8+T细胞的活化和肿瘤浸润，人类数据将习惯性体力活动与CRC中增加的瘤内CD8+密度联系起来。关键的NK细胞-CD8+T细胞串扰确保了有效的抗肿瘤免疫；耗竭任一群体都会损害另一群体，而联合激活则产生协同的肿瘤控制。一个关键的综合介质是白细胞介素-15（IL-15），它从骨骼肌释放，支持两个亚群的增殖和存活。
4.2 代谢重编程：胰岛素/IGF轴的调节
运动深刻调节胰岛素/IGF轴，这是肿瘤生长和存活的主要驱动力。高胰岛素血症和升高的IGF-1信号激活PI3K/Akt/mTOR和MAPK通路，增强增殖同时抑制凋亡。通过改善胰岛素敏感性和降低IGF-1生物利用度，运动减弱了这些增殖信号。在CRC人群中的荟萃分析和试验证实，运动能显著降低循环IGF-1水平，通常独立于体重减轻。
4.3 抗炎效应：减弱促肿瘤炎症
慢性系统性炎症驱动结肠癌进展；升高的白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C-反应蛋白（CRP）与复发率和死亡率增加相关。规律运动通过调节这些介质发挥强大的抗炎作用。这通过一个矛盾机制运作：急性运动会暂时增加肌肉源性的IL-6，进而触发抗炎级联反应。来自规律训练的重复“抗炎脉冲”最终会降低CRP、TNF-α和系统性IL-6的基线水平。
4.4 肌因子：骨骼肌作为内分泌器官
骨骼肌作为一个内分泌器官，在运动过程中释放一系列影响肿瘤生物学的生物活性分子（肌因子）。关键的抗肿瘤肌因子包括IL-6、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）和抑瘤素M。其中，SPARC和IL-6显示出针对CRC最稳健的直接功效。值得注意的是，SPARC是唯一在运动介导的CRC预防中被证明具有因果作用的肌因子。抗肿瘤肌因子的功效由急性运动期间的短暂激增驱动，而非静息水平的慢性变化。这突显了频繁和持续的运动对于维持这些累积临床益处的必要性。
4.5 宿主-肿瘤相互作用的多层次重编程：来自运动条件血清模型的见解
运动诱导宿主环境的协调、多层次重编程，通过系统和部位特异性机制靶向癌症进展。除了代谢和免疫学变化，运动还施加直接的血液动力学影响；例如，剧烈活动中产生的流体剪切应力可以机械性地破坏循环肿瘤细胞（CTC），可能减少转移性播种。此外，运动促进肿瘤微环境内的血管正常化和缺氧减少，同时在肝脏等器官中创造“运动诱导的代谢屏障”，通过限制营养可用性来抑制肿瘤生长。运动条件血清（ECS）模型为捕捉这些整合效应提供了一个稳健的框架。运动后立即获得的血清能持续抑制癌细胞增殖并增强DNA损伤修复，主要由IL-6、儿茶酚胺和代谢物等因子的短暂激增介导。这支持一个“累积急性效应”模型，即频繁、短暂的分子激增共同驱动长期的临床获益。
5. 临床实施：将证据转化为实践
CHALLENGE试验确立了结构化运动作为切除术后II/III期结肠癌有效的辅助治疗后疾病修饰疗法。反映这一证据，更新的临床实践指南将操作重点放在现实世界的执行上。
5.1 外科肿瘤学的范式转变
CHALLENGE试验的意义超越了幸存者护理，直接重塑了外科医生的角色。传统上专注于实现肿瘤学清除，外科医生现在被定位为启动影响长期疾病轨迹的干预措施。术后时期代表了一个关键的“可教时刻”，在此期间患者特别容易接受行为改变。在这个窗口期内，运动不应作为一般的生活方式建议引入，而应作为一种具有明确肿瘤学获益的治疗策略。
5.2 运动处方：什么、多少、多久？
将CHALLENGE试验转化为实践需要从一般性建议转向结构化处方。类型方面，CHALLENGE试验强调中等到剧烈的有氧运动，最常见的是快走。当前指南额外推荐每周2-3次针对主要肌群的力量训练。剂量方面，CHALLENGE试验的目标是在基线基础上增加≥10 MET-小时/周，相当于每周3-4次、每次45-60分钟的快走。当前指南推荐至少150分钟/周的中等强度或75分钟/周的剧烈活动。项目持续时间方面，CHALLENGE干预跨越三年，分为三个阶段。值得注意的是，生存曲线大约在一年时开始分离，并在超过10年的随访中继续发散，强调了长期坚持的重要性。
5.3 运动作为肿瘤护理的标准化
为克服机构间的不一致性，运动肿瘤学必须嵌入到标准化的治疗路径中。与加速康复外科（ERAS）方案不同，长期运动肿瘤学需要一个以持续三年行为改变为中心的根本不同的实施范式。现实世界的转化面临成本效益和患者流失方面的重大挑战。混合模式，利用数字健康平台、社区运动小组和风险分层监督，必须得到正式评估以确保成本效益和长期参与。
5.4 未来方向：精准运动肿瘤学
CHALLENGE试验在提供确凿疗效证据的同时，也突显了患者反应的变异性，表明需要精准方法。未来的研究应旨在识别定义运动反应性的预测性生物标志物，整合宿主因素、肿瘤特征和治疗背景。最终，该领域必须从统一推荐走向个体化的运动处方，以最大化治疗获益同时最小化患者负担。
6. 结论
来自里程碑式CHALLENGE试验的1级证据将II/III期结肠癌中的运动从观察性建议转变为针对体力活动不足、身体状况良好患者的结构化化疗后方案。虽然这些发现确立了结构化运动作为一种经过验证的疾病修饰辅助治疗后疗法，但在将这些结果推广至直肠癌、IV期疾病、虚弱人群或基线活跃个体时需要谨慎。前进的道路上，临床任务要求克服现实世界的实施障碍，同时完善生物标志物驱动的个性化方案，并为更广泛、未经研究的肿瘤群体评估量身定制的运动策略。剩余的挑战不再是进一步证明疗效，而是将结构化运动持续且公平地整合到常规临床护理中。
