《Cancers》：Sex Difference in the Impact of Steatotic Liver Disease on Incident Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B
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背景与目的：迄今为止，根据欧洲肝脏研究学会（EASL）关于慢性乙型肝炎（CHB）管理的临床实践指南，脂肪性肝病（SLD）与CHB患者肝细胞癌（HCC）风险之间的关系仍存在相互矛盾的结果，部分数据显示HCC风险增加，而若干队列研究则提示CHB合并SLD患者风险降
背景与目的：迄今为止，根据欧洲肝脏研究学会（EASL）关于慢性乙型肝炎（CHB）管理的临床实践指南，脂肪性肝病（SLD）与CHB患者肝细胞癌（HCC）风险之间的关系仍存在相互矛盾的结果，部分数据显示HCC风险增加，而若干队列研究则提示CHB合并SLD患者风险降低。性别是慢性肝病发生和严重程度的主要影响因素。研究人员旨在通过一项对CHB患者进行长期随访的大型基于人群的队列研究，了解性别对该关联的效应修饰作用。方法：这项基于人群的研究来自台湾全民健康保险研究数据库（NHIRD，2009–2022），包括两个年龄40–75岁的CHB患者队列：（1）53,888例接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的患者；（2）525,109例未接受抗病毒治疗的患者。治疗组和未治疗组分别有4245例和9491例发生HCC。在调整死亡竞争风险和相关协变量后，SLD与男性HCC风险降低相关，但与女性HCC风险升高相关，这种性别差异（性别–SLD交互作用p < 0.0001）在治疗组（亚分布风险比[SHR][95% CI]：男性0.85 [0.74–0.96]；女性1.42 [1.17–1.73]）和未治疗组（男性0.75 [0.67–0.84]；女性1.34 [1.14–1.56]）中均被证实。按性别分层进行倾向评分匹配，进一步考虑SLD与非SLD组间用药差异后，结果保持一致。女性中SLD相关的HCC超额风险主要见于年龄≥55岁者，且在合并糖尿病时依然存在；而男性中无论年龄或糖尿病状态如何，SLD均与HCC呈负相关。结论：SLD与CHB相关HCC之间的关联存在性别差异。未来对CHB患者SLD的研究和管理应考虑性别差异。
一、研究背景与目的
脂肪性肝病（SLD），涵盖代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]），正日益成为全球慢性肝病的常见病因；而慢性乙型肝炎（CHB）仍是肝细胞癌（HCC）的首要病因，约占HCC病例的39%。在CHB流行地区，SLD对CHB自然病程的影响备受关注。既往研究结果存在矛盾：一方面，CHB合并SLD患者代谢并发症和糖尿病风险较高，而糖尿病及代谢危险因素负担与HCC风险增加相关；另一方面，CHB合并SLD患者病毒活性往往较低，可能降低后续HCC风险。基于超声的研究多显示CHB合并脂肪肝者HCC风险降低，而基于肝活检（疾病严重程度更高）的研究则显示相反结果。性别是慢性肝病发生和严重程度的重要决定因素，CHB相关HCC存在显著男性优势（男:女约4:1或更高），且雄激素及雄激素受体活性与CHB相关HCC发病相关，实验研究亦表明雄激素和雌激素信号在HBV增强子I处竞争性交互作用，对HBV RNA转录发挥相反调控效应。然而，既往研究因HCC男性居多导致女性样本量不足，难以进行性别分层分析。为此，研究人员利用台湾大型基于人群的队列数据，首次在大规模CHB患者中考察SLD与HCC风险的关联是否因性别而异，并同时在接受一线核苷酸（酸）类似物（NUC）治疗和未治疗的患者中验证。
二、研究方法概要
本研究为基于台湾全民健康保险研究数据库（NHIRD，2009–2022）的回顾性人群队列研究，纳入年龄40–75岁CHB患者两个队列：治疗组53,888例（恩替卡韦或替诺福韦治疗≥1年）和未治疗组525,109例。SLD通过经验证的ICD编码（国际疾病分类编码）定义，阳性预测值为95.8%。主要终点为新发HCC（通过住院诊断联合癌症登记或重大伤病数据库确认）；次要终点为糖尿病、高血压、心血管疾病（冠心病[CHD]和卒中）。统计分析采用Fine–Gray竞争风险模型计算亚分布风险比（SHR），按性别分层比较SLD对HCC的影响；敏感性分析采用倾向评分匹配（PSM，1:2最近邻匹配，卡钳宽度0.2），以控制SLD与非SLD组间基线特征的潜在混杂。
三、研究结果
3.1 基线特征：治疗组平均年龄53.6岁，女性占30.9%，肝硬化占26.1%；未治疗组平均年龄51.5岁，女性占48.1%，肝硬化占3.5%。两个队列中，SLD患者的代谢合并症负担均显著高于非SLD患者（均p < 0.0001）。
3.2 主要终点：治疗组随访平均6.9年，4245例（7.9%）发生HCC；未治疗组随访平均12.7年，9491例（1.8%）发生HCC。男性HCC发病率显著高于女性。经调整年龄、代谢合并症、肝硬化和NUC治疗（替诺福韦对比恩替卡韦）后，SLD在男性中与HCC风险降低15%–25%相关（治疗组SHR 0.85 [0.74–0.96]；未治疗组SHR 0.75 [0.67–0.84]），而在女性中与HCC风险增加34%–42%相关（治疗组SHR 1.42 [1.17–1.73]；未治疗组SHR 1.34 [1.14–1.56]），治疗组和未治疗组中性别–SLD交互作用均p < 0.0001。PSM后结果与原始队列一致，性别差异依然存在。
3.3 按亚组分析性别特异性HCC风险：在男性中，SLD在各年龄、有无肝硬化及有无糖尿病亚组均与HCC风险降低相关，未治疗组（SHR范围0.65–0.82）的关联强度高于治疗组（0.76–0.93）。在女性中，SLD与HCC风险升高相关，治疗组中除<55岁年轻女性外几乎所有亚组均达到统计学显著（SHR范围1.36–1.48）；未治疗组中SLD的正相关性在老年（≥55岁，SHR 1.33）、无肝硬化（SHR 1.39）及糖尿病（SHR 1.43）亚组达到统计学显著。该结果提示女性SLD相关HCC超额风险主要见于≥55岁者，且在合并糖尿病时依然存在。
3.4 次要结局：在未治疗队列中，SLD与糖尿病、高血压、心血管疾病和CHD风险升高相关，男女均观察到显著正相关性（均p < 0.005）；治疗队列中关联方向类似，但仅在男性中SLD与糖尿病和心血管疾病/CHD的关联达到统计学显著。SLD与非肝脏结局的关联方向未显示性别差异。
四、讨论与结论
既往以男性为主的超声队列中SLD与HCC风险降低的发现与本研究男性结果一致，而基于肝活检的研究因疾病严重程度较高而显示相反结果。本研究的独特贡献在于首次揭示SLD对HCC影响的性别差异。潜在机制可能包括：男性中雄激素信号与HBV协同促进肝癌发生，而SLD相关较高的HBsAg血清清除率在男性中可能更明显，从而介导保护效应；女性中绝经后雌激素水平下降削弱对HCC的保护作用，而SLD相关代谢紊乱则加重致癌风险。研究优势在于大样本、长期随访、治疗与未治疗两个独立队列相互验证。局限性包括：ICD编码可能低估SLD患病率（但该错分通常使关联趋于零值）、缺乏SLD严重程度的直接数据以及详细的实验室和人体测量数据。研究结论明确指出，SLD与CHB相关HCC风险的关联存在显著性别差异——男性中SLD与HCC风险降低相关，女性中与风险升高相关，且女性超额风险在≥55岁者中更显著。若研究结果得到进一步证实，建议对≥55岁女性CHB患者进行SLD筛查和慢性肝病进展监测。
