《Ageing Research Reviews》：Convergent Vulnerability and Divergent Outcomes of the Dopaminergic System in Parkinson’s and Alzheimer’s Diseases
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•在神经退行性疾病中，中脑多巴胺能神经元会暴露于共有的代谢应激、钙依赖性应激和氧化应激。•黑质致密部（SNc）与腹侧被盖区（VTA）神经元不同的固有特性决定了它们在退行性损伤与功能障碍中的差异性易感性。•帕金森病和阿尔茨海默病可能代表了一个共同的多巴胺能易损性框架下的两种不同
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在神经退行性疾病中，中脑多巴胺能神经元会暴露于共有的代谢应激、钙依赖性应激和氧化应激。
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黑质致密部（SNc）与腹侧被盖区（VTA）神经元不同的固有特性决定了它们在退行性损伤与功能障碍中的差异性易感性。
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帕金森病和阿尔茨海默病可能代表了一个共同的多巴胺能易损性框架下的两种不同表现形式。
引言
神经退行性疾病（NDs）是一类慢性神经系统疾病，其特点是特定神经元群体和神经环路发生进行性功能失调与变性。其病理进展过程往往涉及异常蛋白质聚集、突触损伤以及神经网络的结构性重塑，最终导致认知、运动或情绪功能的损害（Jiang 等，2025）。在这些疾病中，阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是最常见的两种神经退行性疾病（Chopade 等，2023；Poewe 等，2017）。AD 的临床表现以进行性认知下降为特征，其病理标志包括由β-淀粉样蛋白沉积形成的细胞外淀粉样斑块（Masters 等，2015）以及由tau蛋白异常聚集形成的细胞内神经原纤维缠结（Goedert，1996）。相比之下，PD 在临床上以运动迟缓、静止性震颤和肌强直为特征（Tarakad，2025），病理上则以黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元的丢失（Surmeier，2018）以及路易体的形成（Danzer 等，2012）为特征。尽管这两种疾病具有不同的临床和病理特征，但两者都表现出特定神经元群体的选择性易损性，即某些特定神经元亚群比其他神经元群体更易受到病理过程的影响。近年来，多巴胺能系统在这一现象中的作用越来越受到关注。
多巴胺能神经元是一类合成并释放多巴胺（DA）的神经元，主要分布于黑质致密部、腹侧被盖区和下丘脑（Qi-Lytle 等，2023）。作为大脑中主要的神经调质系统，多巴胺能神经元参与广泛的生理过程，包括运动控制、奖赏处理、动机、学习和认知（Speranza 等，2021）。长期以来，多巴胺能神经元一直被视为功能上较为均一的神经元群体。但越来越多的证据表明，多巴胺能神经元并非均一群体，其不同亚群在解剖结构、投射模式、分子组成、电生理特性以及代谢特征方面存在显著差异（Flores-Ponce 与 Velasco，2024；Poulin 等，2020）。黑质致密部的多巴胺能神经元主要投射至背侧纹状体，形成黑质-纹状体通路，在运动发起和动作选择中发挥关键作用（Terauchi 等，2025）。相比之下，腹侧被盖区的多巴胺能神经元主要投射至腹侧纹状体、前额叶皮层和海马，形成中脑边缘系统和中脑皮层通路，参与奖赏、动机、记忆和执行功能的调节（De Paolis 等，2025；Zhang 等，2025）。除了神经环路连接性的差异之外，不同多巴胺能神经元亚群在轴突结构复杂性、钙稳态、能量代谢需求以及细胞应激反应能力方面也存在显著差异。这些结构和功能差异不仅决定了不同多巴胺能神经元亚群的生理功能，也可能影响其抵御病理损伤的能力。因此，不同多巴胺能神经元亚群可能对疾病表现出不同的易感性。
在PD中，黑质致密部的多巴胺能神经元发生进行性和选择性的神经退行性变，最终导致大量神经元丢失（Damier 等，1999；Guatteo 等，2022）。随着多巴胺能神经对纹状体的支配逐渐减少，黑质-纹状体环路功能受损，从而导致PD特征性运动症状的出现（Kish 等，1988；Surmeier 等，2017b）。综合来看，PD的主要特征是黑质致密部多巴胺能神经元的退变所引起的黑质-纹状体通路功能障碍。相比之下，AD中多巴胺能系统的异常更常表现为腹侧被盖区相关神经环路的功能障碍。新兴证据表明，腹侧被盖区相关的多巴胺能环路可能在AD的早期阶段就出现功能障碍，并可能受到tau相关病理过程的影响。然而，这些结构和功能差异促成了它们的生理特化，同时也可能影响它们对病理应激的反应（Krashia 等，2022；Nobili 等，2017）。对认知相关脑区（包括海马和前额叶皮层）的多巴胺能神经支配逐渐下降（Cordella 等，2018），使得腹侧被盖区相关神经环路的功能障碍，而非类似黑质的广泛神经元丢失，成为AD中多巴胺能系统异常的主要表现。这种环路功能障碍可能进一步损害多巴胺能系统对参与学习与记忆、执行功能和情绪调节的神经网络的调节，从而促进认知障碍和精神症状的发展（Martorana 与 Koch，2014）。黑质致密部和腹侧被盖区多巴胺能神经元在神经退行性疾病中表现出截然不同的病理命运，这提示这两种神经元群体可能对神经退行性病理损伤表现出不同的反应模式和适应能力。越来越多的证据表明，细胞内在因素（Surmeier 等，2017b；Zampese 与 Surmeier，2020）和细胞外在因素（Calabresi 等，2023；Sharma 与 Burré，2023）相互作用，影响不同多巴胺能神经元亚群的差异性易损性。然而，这些机制如何相互作用以影响差异性易损性仍未完全阐明。
因此，本综述从差异性易损性的角度系统地总结了黑质致密部和腹侧被盖区多巴胺能神经元的结构和功能异质性，并整合了影响其易损性与韧性的细胞内在和细胞外在机制。此外，通过比较PD和AD中多巴胺能系统不同的病理轨迹，我们在此基础上提出了一个整合内在易损性和环路依赖性的概念框架，以便更好地理解PD和AD中多巴胺能系统的分化病理轨迹（图1）。
章节摘要
从多巴胺能神经元的异质性到选择性易损性
多巴胺能神经元广泛分布于黑质致密部、腹侧被盖区、下丘脑以及其他脑区（Channer 等，2023；Liu 等，2021；Qi-Lytle 等，2023）。总体而言，它们构成大脑中一个主要的神经调质系统，参与广泛的生理过程，包括运动控制、奖赏处理、动机、学习和认知（Ott 与 Nieder，2019）。长期以来，多巴胺能神经元一直被认为是相对均一的神经元
多巴胺能系统的区域组织与功能特化
尽管中脑多巴胺能系统主要组织在黑质致密部和腹侧被盖区之内，但它包含多个在解剖连接、分子身份、电生理特性和功能作用上存在差异的神经元亚群，而非形成均一的神经元群体（Lammel 等，2008）。越来越多的证据表明，在解剖结构和分子特征上具有差异的多巴胺能神经元亚群在轴突连接性上
帕金森病和阿尔茨海默病中的多巴胺能系统病理
多巴胺能神经元的细胞自主特性在决定不同神经元亚群对病理应激因子的内在易损性方面发挥作用，而其相关神经环路则塑造了最终的疾病特异性临床表现。尽管持续承受慢性Ca2?内流、高生物能量需求和多巴胺代谢活动，黑质神经元通常能够在整个寿命周期内存活，这得益于能够维持细胞稳态的强健机制（Zampese 等，2022）。
从易损性机制到疾病修饰：治疗策略的范式转变
PD和AD中多巴胺能系统不同的病理轨迹为开发这些疾病的疾病修饰治疗策略提供了生物学依据。现有证据表明，疾病进展不能仅用多巴胺缺乏来解释，还涉及易损神经元群体的进行性结构退变和/或神经环路的功能性代偿失功。相应地，越来越多的关注转向治疗
总结与展望
多巴胺能系统的选择性易损性不太可能由单一致病因素决定，而更可能是不同多巴胺能神经元亚群的固有生物学特性与不断演变的疾病相关环境之间动态相互作用的结果。由于内在易损性和环路依赖性方面的差异，黑质致密部和腹侧被盖区的多巴胺能系统在PD和AD中分别表现出不同的病理改变模式，
资助
本研究受国家自然科学基金（82271460）和河南省研究生教育改革与质量提升项目（YJS2025KC24）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的可能影响本论文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
Xi Yu-ting|Jia Chen-xi|Wang Hui-dan|Liu Pei-yao|Li Peng|Niu Qianqian|Yin Ya-ling
