中枢脊髓液成纤维细胞生长因子21与KLB rs17618244基因型在教育成就与认知功能关联中的调节作用

《Behavioural Brain Research》：Moderated mediation of cerebrospinal fluid fibroblast growth factor 21 and KLB rs17618244 genotype in the association between educational attainment and cognitive function

　　

摘要

背景

尽管教育水平会影响认知功能和代谢调节，但这种关系背后的生物学机制尚不清楚。本研究 investigate 了脑脊液成纤维细胞生长因子 21（CSF FGF21）是否介导了教育水平与认知功能之间的关联，以及这一途径是否受到 KLB rs17618244 基因型的调节。

方法

本研究共有 186 名参与者。认知功能通过蒙特利尔认知评估（MoCA）进行评估，同时测量了 CSF FGF21 水平。KLB rs17618244 变体的基因分型采用 MassARRAY 单核苷酸多态性基因分型技术完成。调节效应和中介效应分析使用 PROCESS 宏进行。

结果

CSF FGF21 显著介导了教育水平与认知功能之间的关联（β = 0.02，95% CI：0.0003 至 0.0526）。调节效应分析进一步表明，KLB rs17618244 基因型显著调节了这一间接途径（指数 = ?0.05，95% CI：?0.1219 至 ?0.0002）。具体来说，教育水平通过 CSF FGF21 对认知功能的间接保护作用仅在 AA/AG 携带者中显著（效应 = 0.05，95% CI：0.0060 至 0.1205），而在 GG 携带者中不显著。

结论

在这项横断面研究中，CSF FGF21 在教育水平与认知功能之间的关联中发挥了统计学作用，尤其是在 KLB rs17618244 AA/AG 携带者中。

引言

阿尔茨海默病（AD）是全球最具成本效益、致命性和负担最重的疾病之一[1]，认知衰退是其最早的临床表现之一。因此，阐明认知衰退的病理生理机制、环境因素和遗传决定因素至关重要。长期以来，教育水平一直被认为是认知健康的关键决定因素。受教育程度较高的人通常表现出更好的认知表现，并可能由于认知储备的增加而延迟出现临床损伤[2]。然而，将教育水平与认知保持联系起来的确切生物学机制仍不完全清楚。

认知功能与代谢过程密切相关[3]，许多研究表明，较高的教育水平通常与更良好的代谢状况相关，包括较低的肥胖和糖尿病风险[4]。这些发现表明，代谢改变可能代表了教育水平与认知功能之间关系的重要中介途径。在调节能量平衡和代谢稳态的激素中，成纤维细胞生长因子 21（FGF21）不仅作为关键的代谢调节因子，还具有显著的神经保护作用，可能改善认知障碍[5]。FGF21 可以穿过血脑屏障（BBB）进入脑脊液（CSF）[6]，在那里调节神经元能量代谢并增强海马体的突触可塑性[7]，这些过程对学习和记忆至关重要。CSF 代谢特征的变化可能反映了疾病的进展和功能结果[8]。然而，CSF FGF21 水平是否随教育水平变化，以及它们是否介导教育水平与认知功能之间的关联仍不清楚。

β-Klotho（KLB）是 FGF21 的一个关键共受体，在其生物学效应的调节中起重要作用[9]。KLB 与成纤维细胞生长因子受体 1c（FGFR1c）形成受体复合物，使 FGF21 引发的细胞内信号传导成为可能[10]。这种相互作用的效率和稳定性可能受到基因多态性的影响。KLB rs17618244 G>A 变体是一个位于编码区的错义变异，可能会改变 KLB 蛋白的三级结构和功能完整性[11]，[12]，可能导致 KLB 表达降低[13]，[14]。因此，FGF21 与其受体复合物（FGFR1c–KLB）之间的结合效率可能会降低，从而限制下游信号转导。这种损伤不仅会削弱 FGF21 的代谢调节功能，还可能损害其在大脑中的神经保护作用。相比之下，缺乏 A 等位基因的个体可能保持完整的 KLB 功能，使 FGF21 能够充分发挥其神经保护作用。这些发现表明，KLB rs17618244 基因型可能调节 CSF FGF21 水平与认知功能之间的关联。

部分内容

参与者

这项横断面研究遵循了加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南[https://www.strobe-statement.org/)。先前的研究表明，雌激素相关因素可能影响认知功能[16]。为了减少与性别相关的激素和代谢差异对认知功能及 FGF21 信号传导的影响，本研究仅招募了男性参与者。我们招募了 186 名计划进行研究 的男性。

基因型分布和哈代-温伯格平衡评估

KLB rs17618244 的基因型分布为：AA 11 例（5.91%），AG 41 例（22.04%），GG 134 例（72.04%）。基因型分布偏离了哈代-温伯格平衡（HWE）（χ2 = 8.72，p = 0.003；表 S2）。

相关性分析

KLB rs17618244 的 AA/AG 携带者和 GG 携带者在人口统计特征上没有显著差异（表 1）。

相关性分析显示，在 AA/AG 携带者中，MoCA 分数与教育水平呈正相关

讨论

据我们所知，这是首次证明 CSF FGF21 在教育水平与认知功能之间的关联中具有统计中介作用的研究，并且 KLB rs17618244 基因型调节了 CSF FGF21 与认知表现之间的关系。这些发现突显了教育因素、代谢调节和遗传变异之间的复杂相互作用，为维持认知功能提供了新的见解

局限性

应承认本研究的几个局限性。首先，KLB rs17618244 的基因型分布偏离了 HWE。可能的解释包括：由于所有参与者均来自中国，无法使用祖先信息标记或全基因组基因型数据来正式评估遗传亚结构；此外，由于该队列仅包含男性，可能存在确定偏差

结论

总之，调节效应分析表明，CSF FGF21 在教育水平与认知功能之间的关联中发挥了统计学作用，尤其是在 KLB rs17618244 的 AA/AG 携带者中。这些发现突显了教育水平、代谢调节和遗传变异之间的复杂关联。

伦理声明

所有参与者或其法定代表均已签署书面知情同意书，同意参与本研究并发表相关文章。参与者的隐私权得到了尊重。

本研究包含器官或组织捐赠者。样本来自捐赠者或其亲属或法定代表，用于本研究及文章的发表。这些样本并非来自已故个体

CRediT 作者贡献声明

Lidong Su：方法学、研究设计。Jianxia Lin：撰写 - 原始草稿、可视化。Danyang Zhao：软件、数据分析。Xiaoyu Yang：方法学、研究设计。Lei Hao：研究设计、资金获取。Xingguang Luo：监督、资金获取。Fan Wang：资金获取、概念构思。Yanlong Liu：项目管理、资金获取。

Jianxia Lin|Lidong Su|Xiaoyu Yang|Danyang Zhao|Xingguang Luo|Lei Hao|Yanlong Liu|Fan Wang

内蒙古医科大学医学神经生物学实验室，呼和浩特，010110，中国