《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Immunopeptidomics in gliomas: Decoding antigen presentation for precision immunotherapy
编辑推荐：
•免疫肽组学揭示了天然呈递的胶质瘤肿瘤抗原。•胶质瘤的免疫抑制限制了当前免疫疗法的有效性。•HLA肽组学为T细胞疗法确定了新的靶标。•免疫肽组学支持个性化肽疫苗的开发。•sHLA肽组为胶质瘤监测提供了液体活检生物标志物。引言免疫肽组学专注于研究由主要组织相容性复合体（MHC）
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免疫肽组学揭示了天然呈递的胶质瘤肿瘤抗原。
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胶质瘤的免疫抑制限制了当前免疫疗法的有效性。
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HLA肽组学为T细胞疗法确定了新的靶标。
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免疫肽组学支持个性化肽疫苗的开发。
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sHLA肽组为胶质瘤监测提供了液体活检生物标志物。
引言
免疫肽组学专注于研究由主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子（在人类中称为人类白细胞抗原，即HLA I类和II类）呈递的细胞表面肽[1]、[2]。这些肽-HLA（pHLA）复合物对于免疫监视至关重要，因为T细胞可以通过其T细胞受体（TCR）识别这些分子信号，被激活以引发免疫反应，并能够区分健康组织和非健康组织。为了实现pHLA复合物的直接分析，免疫肽组学领域使用质谱技术，该过程涉及对pHLA复合物进行免疫亲和纯化，随后进行温和酸性洗脱、色谱分离以及高分辨率液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）[2]。
免疫肽组定义为HLA分子展示的肽库，为宿主免疫反应提供了细胞蛋白表达和加工过程的快照，并受感染、炎症、癌变转化和治疗干预等因素的影响[3]、[4]。近年来，技术进步扩展了质谱的应用范围；数据非依赖采集（DIA）和离子淌度谱学（IMS）通过提高灵敏度、通量和可重复性，实现了对有限临床材料的分析[5]、[6]。计算方面的发展，如机器学习算法的肽鉴定和HLA结合预测，进一步扩大了免疫肽组学的应用[6]。
肿瘤免疫学是免疫肽组学最成熟的应用领域之一，主要集中在鉴定肿瘤相关和肿瘤特异性HLA配体，推进个性化细胞疗法的发展，提高基于肽的疫苗的特异性，并增强对免疫检查点抑制剂的识别[4]、[7]。然而，某些癌症仍然难以靶向治疗，包括高级别胶质瘤。特别是胶质母细胞瘤（GB）由于血脑屏障（BBB）的存在而构成重大挑战，该屏障限制了治疗药物的递送并阻碍了周围免疫细胞向中枢神经系统（CNS）的浸润[8]。此外，胶质瘤肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制性，降低了有效的免疫反应。胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）和调节性T细胞（Tregs）主导了细胞生态系统，而肿瘤内异质性和低肿瘤突变负荷（TMB）减少了可靶向的新抗原数量，并经常导致免疫逃逸[9]、[10]。
除了肿瘤学领域，免疫肽组学在自身免疫性疾病和感染性疾病中也有重要的应用。通过鉴定与疾病相关的HLA配体，加深了对HLA相关遗传风险的理解，并能够鉴定新的自身抗原，包括由翻译后修饰产生的肽[3]、[11]。
本综述旨在通过详述抗原加工的分子通路、新型肿瘤相关抗原（TAAs）和新抗原的发现、免疫逃逸的动态机制，以及基于液体活检的诊断在疾病进展和治疗反应监测方面的潜力，来阐述免疫肽组学的当前状态及其在胶质瘤中的应用。
我们跨PubMed、Google Scholar和Medline（Ovid）数据库进行了定向检索。检索策略使用了各种关键词组合，包括"免疫肽组学"、"胶质瘤"、"胶质母细胞瘤"、"HLA"，以及临床应用术语如"个性化治疗"、"免疫逃逸"、"肿瘤微环境"、"新表位"和"CAR-T"或"工程化T细胞疗法"。虽然纳入了2002年以来的基础性研究以提供抗原加工的背景知识，但我们优先选择了近五年（2021-2026年）发表的高影响力研究，以捕捉质谱和精准免疫疗法领域的最新进展。我们主要选择实验研究、临床试验报告和系统综述，优先选择涉及肿瘤相关抗原和胶质瘤免疫微环境的同行评审来源。
章节摘要
免疫肽组学原理
胶质瘤免疫肽组，即由胶质瘤细胞呈递的肽库，受分子抗原呈递通路的塑造。这些通路加工细胞内和细胞外蛋白片段，并通过HLA分子将其展示在细胞表面以供T细胞识别。具体在胶质瘤中，免疫肽组受到肿瘤细胞胞内改变和中枢神经系统（CNS）特殊环境的影响（图1）。
肿瘤相关抗原（TAAs）的鉴定
免疫肽组学研究在胶质瘤中鉴定出多个生物学上不同类别的TAAs，反映了抗原生成和免疫可见性的不同机制[1]。该方法允许直接鉴定由肿瘤细胞在MHC分子上天然呈递的肽[22]。大多数胶质瘤免疫肽组学研究集中在HLA I类分子上，这些分子将肽呈递在肿瘤细胞表面供CD8+细胞毒性T淋巴细胞识别以进行消除
生物标志物开发和液体活检免疫肽组学
特定HLA配体的鉴定和靶向可能有助于胶质瘤检测、患者分层、预后、监测和治疗反应评估（图2）。然而，由于肿瘤位置的原因，胶质瘤患者难以进行重新活检，因此需要免疫治疗的无创性来源[73]、[74]。因此，特别是sHLA，即来自外周血和脑脊液（CSF）的循环小细胞外囊泡（sEV），可能提供
方法学和技术挑战
在胶质瘤研究中，免疫肽组学面临多个方法学和技术问题，这些复杂因素使得数据生成和解释的程序都变得困难。这些复杂性源于胶质瘤的生物学特性、脑组织的复杂性、肽检测方法的技术局限性，以及不同患者间HLA分子的高度多样性。这些因素共同影响了
未来研究展望
未来的实验和临床方法应聚焦于技术创新、整合分析和临床应用，以推进胶质瘤患者的个性化免疫治疗策略（图3）。需要进一步提高质谱的灵敏度和分辨率，以便检测目前难以识别的低丰度肿瘤特异性肽[94]。由于胶质瘤通常表现出有限的突变衍生
结论
免疫肽组学的出现显著提升了我们对胶质瘤抗原景观的理解，通过提供细胞蛋白加工和表达的直接洞察。这种先进认知的实现主要得益于质谱方法的改进，使得能够更灵敏地检测癌症中由MHC分子呈递的低丰度肽。与基于预测分析的传统模型不同，这种方法捕捉了
CRediT作者贡献声明
Georgios Kallivokas：方法学、形式分析、调查、数据整理、撰写——初稿、可视化。Vasileia-Rafaella Karmaniola：方法学、形式分析、调查、数据整理、撰写——初稿。Panagiotis G. Vrettos：方法学、形式分析、调查、数据整理、撰写——初稿。Eleni-Kyriaki Vetsika：指导、验证、软件、撰写——审阅与编辑。Christina Piperi：概念构思、项目管理，
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本论文所报告工作的成果。
Georgios Kallivokas|Vasileia-Rafaella Karmaniola|Panagiotis G. Vrettos|Eleni-Kyriaki Vetsika|Christina Piperi
