《Critical Reviews in Food Science and Nutrition》：Non-hormonal strategies for menopausal health: the role of phytoestrogens
摘要
更年期以激素水平下降为特征，增加了骨质疏松、心血管疾病、认知障碍和代谢功能障碍的易感性。植物雌激素（phytoestrogens）作为具有雌激素样和抗炎特性的植物源性生物活性化合物，已成为减轻这些风险的激素治疗（hormone therapy）的潜在替代方案。本综述严格审视了其分子机制、生物利用度挑战及临床应用。研究评估了其对骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）、心血管功能、神经保护和代谢调节的影响，同时兼顾安全性考量。然而，临床结果的不一致性强调了需要标准化剂量策略以及基于遗传和微生物组谱分析的精准医学方法。除临床实用性外，本综述还考虑了其在可持续营养和全球健康公平中的作用。通过整合分子见解与转化应用，植物雌激素代表了改善更年期健康的一种有前景的非激素策略。
- 1.
引言
更年期过渡是一个进行性的生理过程，持续数年，以卵巢激素产生（尤其是雌激素）的波动和最终下降为特征，最终导致绝经及绝经后阶段。由此产生的激素变化导致一系列症状和长期健康后果，包括血管舒缩症状、骨质疏松、心血管疾病和认知障碍，这些均可能对全球生活质量产生不利影响并增加医疗负担。随着全球预期寿命持续延长，绝经后女性数量预计将大幅增加，凸显了对安全有效策略以支持女性健康老龄化的需求。
激素治疗仍然是更年期症状管理和骨骼保护最有效的干预措施之一。然而，对其潜在不良效应（包括乳腺癌、血栓栓塞事件和中风）的担忧，激发了人们对更年期护理替代和补充方法的兴趣。其中，植物雌激素因其与雌激素的结构相似性及其调节雌激素响应通路的能力而受到广泛关注。
植物雌激素包含几类植物源性化合物，包括异黄酮（isoflavones）、木脂素（lignans）和香豆雌酚类（coumestans），广泛存在于大豆制品、亚麻籽、豆类、芝麻、全谷物及某些水果和蔬菜中。实验和临床研究证据表明，植物雌激素可缓解血管舒缩症状、支持骨骼健康、改善心血管风险谱，并有助于绝经后女性的认知和心理健康。与传统激素治疗相比，植物雌激素表现出较弱的雌激素活性，并优先与雌激素受体β（ER-β）相互作用，这可能有助于其更有利的安全性特征。然而，治疗结果存在相当大的变异性，反映了剂量、代谢、肠道菌群组成和个体响应性的差异。
尽管已有若干综述和荟萃分析评估了植物雌激素在更年期中的临床效应，但其分子机制、与肠道菌群的相互作用、个体间变异性的决定因素以及对个体化更年期护理的意义等重要问题仍待解答。虽然植物雌激素在围绝经期也可能具有相关性，但本综述主要聚焦于绝经后女性，因为大多数机制性、临床和流行病学研究均在该人群中开展。此外，绝经后持续的雌激素缺乏为评估植物雌激素的生物学效应、治疗潜力和安全性提供了更稳定的生理框架。因此，本综述对植物雌激素作为更年期健康非激素策略的作用机制、临床获益、安全性考量和未来前景的证据进行了全面且更新的综合。与既往综述不同，本文整合了关于肠道菌群-植物雌激素相互作用、表观遗传调控和肠-骨轴的新兴证据，同时纳入文献计量学图谱和临床试验数据的综合，以提供关于植物雌激素在更年期健康中作用的多维视角。
- 2.
植物雌激素在更年期健康中的作用
2.1. 植物雌激素在绝经女性中研究的历史背景
植物雌激素研究的科学轨迹可追溯至1949年的农业观察，当时报道了在富含三叶草牧场上放牧的动物出现生育障碍，这是植物源性化合物可在体内发挥雌激素活性的早期信号。人类研究直到1980年代仍较为有限，早期报道开始认识到雌激素受体亚型分化的缺失限制了膳食植物雌激素的生物学作用。然而，由于暴露评估不一致、受体特异性效应分辨率有限以及将整体食物膳食模式与分离生物活性化合物频繁混淆，机制理解和临床转化的进展受到阻碍。转折点出现在1990年代初，由跨文化流行病学推动：食用传统大豆和种子丰富饮食的日本女性与西方人群相比，血管舒缩症状、乳腺癌、心血管疾病和骨质疏松的发生率较低，这一模式激发了关于饮食源性雌激素调节的假说，但也引入了混杂因素。
1990年代的分子进展将植物雌激素从广义的"植物雌激素"重新定义为对雌激素受体亚型具有差异亲和力的选择性调节剂。雌激素受体β（ERβ）的发现为差异结合和不同于ERα的下游信号传导提供了机制框架，支持组织选择性、情境依赖性作用，并解释了骨骼、血管和神经组织中的不同结果。这一以受体为中心的观点引发了大量机制研究，探索转录共调节因子、激酶通路以及与炎症和氧化应激信号的串扰。然而，早期模型常依赖超生理浓度和非糖苷形式，不能代表典型人类暴露，凸显了生物利用度、代谢和基质效应方面的转化差距。
1998年女性健康倡议（WHI）的启动及其后续发现深刻影响了临床叙事，该倡议通过强调心血管和肿瘤风险而削弱了对传统激素治疗的热情，从而加速了对非激素替代方案（包括植物雌激素）的兴趣。这一转变导致大量随机试验和队列研究聚焦于血管舒缩症状、骨转换、血脂谱和生活质量。虽然许多研究报道了适度获益，但结果不一致，反映了剂量、持续时间、产品标准化和人群表型的差异。重要的是，研究终点常限于替代指标，而非硬性临床结局。
从2000年代起，出版物激增，反映了分析化学、营养基因组学和微生物组科学的进展，加深了对植物雌激素异质性和个体间变异性的理解。肠道微生物转化（如大豆苷元转化为S-雌马酚）和宿主遗传学对暴露、受体参与和组织效应的关键塑造作用，将植物雌激素重新定位为精准营养的候选物，而非一刀切的干预措施。尽管如此，临床转化仍受限于产品变异性、标准化不足和分层使用不足。历史轨迹因此揭示了希望与谨慎：植物雌激素已从观察性奇闻演变为机制上合理的绝经后健康非激素调节剂，但实现其潜力需要严格的、表型知情的试验、标准化制剂以及微生物组和遗传谱分析的整合。
2.2. 植物雌激素的分子特征和结构多样性
植物雌激素是源自植物的天然多酚化合物，以其与内源性雌激素的结构和功能相似性而闻名。这种独特的相似性使其能够与体内的雌激素受体（ERs）相互作用，影响各种生理过程。值得注意的是，植物雌激素表现出对ER-β而非ER-α的优先结合亲和力，这一区别构成了其对雌激素通路选择性调节的基础，并有助于组织特异性生理效应。如图1所示，ER-α和ER-β表现出不同的组织分布模式，ER-β在骨骼、大脑、心血管、胃肠道和免疫组织中表达更广泛。这种受体偏好对其生物学活性和治疗潜力至关重要，尤其是在雌激素水平急剧下降的绝经后女性中。
植物雌激素最引人注目的特征之一是其双重激动-拮抗活性。根据激素环境的不同，它们可以模拟雌激素的作用或拮抗其活性，提供一种在更年期背景下特别有益的调节机制。通过在脑、骨骼和心血管系统等组织中调节雌激素效应，植物雌激素为在更年期过渡期间维持整体健康提供了有前景的解决方案。
此外，植物雌激素的结构多样性促成了其广泛的生物学特性。异黄酮、木脂素、香豆雌酚类、芪类（stilbenes）和特定黄酮类（flavonoids）代表了主要的植物雌激素类别，每类均具有独特的膳食来源、代谢通路和生物学活性。异黄酮主要存在于豆腐、天贝、味噌和豆奶等大豆制品中，是研究最广泛的植物雌激素之一，与缓解更年期症状、改善骨骼健康和心血管获益相关。木脂素富含于亚麻籽、芝麻、全谷物和豆类中，可调节雌激素代谢并有助于激素平衡。香豆雌酚类以香豆雌酚为代表，存在于苜蓿芽、三叶草、大豆胚芽和豆类中，因其在膳食植物雌激素中相对较强的雌激素活性而闻名。芪类以白藜芦醇（resveratrol）为代表，存在于葡萄、浆果、花生和红酒中，因其抗氧化、抗炎和心脏保护特性而受到关注。黄酮类是存在于水果、蔬菜、茶和草药中的多样化群体，表现出温和的雌激素活性，并有助于抗氧化防御和激素调节。这种多样性凸显了植物雌激素的多功能性及其影响与更年期健康相关的多条生理通路的能力。
图2提供了植物雌激素的结构化概览，将其分为四大类：黄酮类、木脂素类、芪类和香豆雌酚类。每类均包含以其雌激素活性著称的关键代表性化合物。
2.3. 主要植物雌激素化合物
异黄酮是研究最深入的植物雌激素类别，主要存在于大豆和大豆衍生食品中。主要异黄酮包括金雀异黄酮（genistein）、大豆苷元（daidzein）和黄豆黄素（glycitein），它们与内源性雌激素具有结构相似性，并优先与雌激素受体β（ER-β）相互作用。其中，金雀异黄酮与骨代谢、心血管功能和慢性病预防相关细胞信号通路的有利效应相关。大豆苷元因其可被特定肠道细菌代谢为雌马酚（equol）而特别受关注，雌马酚是一种比其前体具有更强雌激素活性的代谢物。黄豆黄素虽研究较少，但可能通过其适度的雌激素效应以及报道的抗氧化和抗炎特性，对富含异黄酮饮食的生物学活性有所贡献。然而，产生雌马酚的能力在个体间差异显著，是异黄酮丰富饮食临床响应性的重要决定因素。异黄酮的代谢和生物利用度受肠道菌群组成、饮食习惯和其他宿主相关因素的强烈影响。
木脂素和香豆雌酚类是通过雌激素样、抗氧化和代谢活性促进绝经后健康的额外植物雌激素亚类。木脂素富含于亚麻籽、芝麻、全谷物和蔬菜中，被肠道菌群转化为肠内酯（enterolactone）和肠二醇（enterodiol），这些物质表现出弱雌激素活性，并与心血管和代谢获益相关。香豆雌酚类消费较少，但具有相对较强的雌激素活性。香豆雌酚是主要的膳食香豆雌酚类，存在于三叶草、苜蓿芽、大豆胚芽和豆类中，已通过其与雌激素受体的相互作用与骨骼健康和更年期症状管理的潜在获益相关联。
芪类和黄酮类代表了具有植物雌激素特性的额外植物源性化合物类别。白藜芦醇是研究最多的芪类，存在于葡萄、浆果、花生和红酒中，除其温和的雌激素效应外，还因其抗氧化、抗炎和心脏保护活性而受到关注。黄酮类包括槲皮素（quercetin）和山柰酚（kaempferol），广泛分布于水果、蔬菜、茶和草药中，根据生理情境表现出雌激素和抗雌激素双重特性。这些化合物与血管功能、抗氧化防御和炎症调节的改善相关，而新兴证据表明与肠道菌群的相互作用可能进一步影响其生物利用度和生物学活性。表1总结了主要植物雌激素类别、代表性化合物、膳食来源、主要代谢物、受体特征和报道的健康效应。
- 3.
作用机制：超越雌激素模拟
植物雌激素通过多种机制发挥其生物学效应，超越其作为雌激素模拟物的众所周知的作用。虽然其主要作用模式涉及选择性结合雌激素受体（ER-α和ER-β），但它们也参与非基因组信号通路，影响关键细胞过程，包括氧化应激调节、炎症和代谢稳态。它们对肠道菌群组成和代谢物产生的影响进一步凸显了其在全身健康中的作用，特别是通过肠-脑轴和肠-骨轴的相互作用。此外，植物雌激素已被证明可诱导表观遗传修饰，调节与衰老、神经保护和骨代谢相关的基因表达模式。图3总结了超越雌激素模拟的作用机制。
3.1. 与雌激素受体（ER-α和ER-β）的相互作用
植物雌激素主要通过雌激素受体（ERs）的相互作用发挥其生物学效应，ERs分为两种亚型：ER-α和ER-β。这些受体分布于各种组织，ER-α主要存在于生殖器官、肝脏和脂肪组织中。相比之下，ER-β在骨骼、大脑、心血管系统和胃肠道中高表达。植物雌激素对ER-β的结合亲和力高于ER-α，这将其功能与内源性雌激素区分开来，并有助于其组织特异性效应。
与ERs结合后，植物雌激素可作为激动剂或拮抗剂，取决于激素水平、受体密度和细胞情境等因素。这种选择性调节使其能够在雌激素缺乏条件下（如绝经后）模拟雌激素活性，同时在雌激素充足环境中发挥抗雌激素效应，从而平衡激素稳态。通过ER介导的基因组通路，植物雌激素通过调节DNA上的雌激素响应元件（EREs）来调控基因转录，影响参与细胞增殖、凋亡和代谢的基因表达。
此外，植物雌激素已被证明可影响ERs与其他核受体之间的串扰，如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和维甲酸X受体（RXRs），这将其作用扩展到雌激素模拟之外，包括更广泛的代谢和抗炎效应。
植物雌激素对ER-β的优先激活对绝经后健康具有重要意义。该受体亚型在神经保护、心血管功能和骨骼稳态中发挥关键作用，这些领域特别容易受到雌激素下降的影响。例如，香豆雌酚在去卵巢小鼠中表现出对代谢功能障碍的保护作用，主要通过Erβ介导。通过以组织特异性方式调节ER活性，植物雌激素在支持健康方面提供了独特优势，而不会产生与合成雌激素治疗相关的不良效应。
3.2. 非基因组作用和信号通路串扰
除经典基因组作用外，植物雌激素还可通过非基因组机制启动快速细胞响应。这些机制主要由膜相关雌激素受体（MAERs）和G蛋白偶联雌激素受体（GPERs）介导，它们独立于直接基因转录激活细胞内信号通路。与这些受体结合后，植物雌激素可触发关键信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路，两者均调节增殖、分化和凋亡等基本细胞功能。
植物雌激素调节这些通路的能力有助于其在各种组织中的保护效应。在心血管细胞中，PI3K/Akt通路的激活增强一氧化氮产生，促进血管舒张和内皮功能。在神经组织中，MAPK/ERK信号在突触可塑性和神经保护中发挥关键作用，提示植物雌激素与认知健康之间存在潜在联系。
3.3. 抗氧化和抗炎特性
超越激素模拟，植物雌激素表现出显著的抗氧化和抗炎特性，这有助于其对抗衰老和疾病的保护效应。作为抗氧化剂，植物雌激素通过清除活性氧（ROS）、增强内源性抗氧化酶活性和防止细胞成分的氧化损伤来调节氧化还原稳态。这一功能在绝经后女性中尤为重要，因为雌激素缺乏导致氧化还原失衡，增加氧化应激并加速年龄相关疾病，如心血管疾病、骨质疏松和神经退行性疾病。通过调节关键抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶，植物雌激素有助于维持线粒体完整性并减少脂质过氧化，保护细胞免受衰老和代谢功能障碍的影响。
此外，植物雌激素通过调节氧化还原敏感信号通路发挥抗炎效应。慢性炎症与氧化应激密切相关，通过正反馈循环，ROS激活促炎转录因子，如核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）。植物雌激素抑制NF-κB转位，从而抑制促炎细胞因子（包括白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的表达。此外，植物雌激素调节Nrf2（核因子红细胞2相关因子2），这是参与抗氧化防御的主转录因子，促进细胞对氧化和炎症损伤的韧性。然而，这些效应是剂量依赖性的。虽然植物雌激素在生理浓度下通常表现出抗氧化和抗炎特性，但某些化合物在超生理剂量下可能产生促氧化效应。
3.4. 肠道菌群和代谢物的调节
植物雌激素在塑造肠道菌群组成和功能方面发挥关键作用，这反过来又影响其生物利用度和生理效应。摄入后，植物雌激素经肠道菌群进行生物转化，产生更具生物活性的代谢物，如雌马酚和肠内酯，它们表现出增强的雌激素样和非激素活性。这种代谢转化对大豆苷元等异黄酮尤为重要，大豆苷元被特定细菌菌株转化为雌马酚，包括Slackia isoflavoniconvertens和Eggerthella spp。值得注意的是，只有一部分个体（称为"雌马酚产生者"）拥有进行这种转化所需的菌群，这可能解释了植物雌激素消费健康获益的个体间差异。图4总结了膳食植物雌激素的胃肠消化、微生物生物转化和类别特异性全身生物利用度。
超越生物转化，植物雌激素通过选择性促进有益肠道细菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）的生长，同时抑制致病菌种，发挥益生元样效应。这种微生物调节通过上调紧密连接蛋白（如occludin和zonulin）增强肠道屏障完整性，从而降低肠道通透性并防止内毒素渗漏进入循环。通过强化肠道屏障功能，植物雌激素减轻全身炎症，这是绝经后女性年龄相关疾病的关键驱动因素。表2提供了参与膳食异黄酮转化为生物活性代谢物的细菌菌株概览。
超越其雌激素作用，植物雌激素对肠道微生物代谢产生深远影响，特别是在塑造短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产生方面。这些代谢物通过膳食纤维和多酚底物的微生物发酵产生，作为连接肠道菌群与全身宿主生理的关键介质。SCFAs是多功能代谢物。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源并维持上皮屏障完整性，而乙酸盐和丙酸盐进入体循环调节脂质和葡萄糖代谢。机制上，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）发挥抗炎效应，从而表观遗传调控免疫相关基因，并通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）如GPR41和GPR43来调节细胞因子分泌和代谢稳态。重要的是，肠-脑轴也受SCFAs影响。丁酸盐已被证明可穿越血脑屏障，增强神经营养信号传导，特别是脑源性神经营养因子（BDNF），并减少神经炎症，提示植物雌激素诱导的微生物变化与认知健康之间存在机制联系。
3.5. 对肠-脑轴的贡献
肠-脑轴代表连接胃肠道和中枢神经系统（CNS）的双向通信网络，通过神经、内分泌、免疫和微生物通路实现。植物雌激素主要通过调节肠道菌群组成、减少全身炎症和影响神经活性代谢物产生来影响这一轴。通过促进多样化和平衡的肠道菌群，植物雌激素有助于维持肠道稳态，这对预防菌群失调相关的神经炎症至关重要。在这些化合物中，开环异落叶松脂素二葡萄糖苷（secoisolariciresinol diglucoside）是亚麻籽中的主要木脂素，因其双重雌激素和抗炎活性而受到广泛关注。实验证据表明，开环异落叶松脂素二葡萄糖苷调节肠道微生物代谢，并通过G蛋白偶联雌激素受体（GPER）/cAMP响应元件结合蛋白（CREB）/脑源性神经营养因子（BDNF）通路增强神经保护信号传导，从而减轻神经炎症并改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知表现。
植物雌激素的主要神经保护机制之一是其上调脑源性神经营养因子（BDNF）的能力，BDNF是参与神经元存活、突触可塑性和认知功能的关键蛋白。BDNF在学习和记忆过程中发挥关键作用，其水平在衰老和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中常降低。异黄酮，特别是金雀异黄酮和大豆苷元，已被证明通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路增强海马中的BDNF表达，海马是认知功能至关重要的脑区。
此外，植物雌激素发挥超越肠道的抗炎效应，抑制促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的释放，这些因子与神经炎症和认知障碍有关。通过抑制核因子κB（NF-κB）信号传导，植物雌激素减少小胶质细胞活化，从而保护神经元完整性并防止神经退行性变。
此外，肠道菌群来源的代谢物，包括SCFAs和神经递质前体如色氨酸和γ-氨基丁酸（GABA），受膳食植物化学物质调节。这些代谢物与迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴相互作用，调节情绪、应激反应和认知表现。植物雌激素代谢物（如雌马酚）的神经活性特性进一步通过增强大脑中的雌激素信号传导和支持神经元对氧化应激的韧性来改善CNS功能。
3.6. 通过肠-骨轴影响骨骼健康
肠-骨轴代表一条关键调节通路，肠道菌群通过免疫调节、营养吸收和微生物代谢物产生影响骨代谢。植物雌激素，特别是异黄酮，在该轴内的多个层面发挥维持骨骼健康的关键作用。其对肠道菌群组成的影响增强钙生物利用度、减少全身炎症并调节骨转换，这对有骨质疏松风险的绝经后女性尤为重要。
此外，肠道菌群来源的短链脂肪酸（SCFAs），特别是丁酸盐和丙酸盐，已成为肠-骨轴的重要介质。这些代谢物可通过抑制破骨细胞分化和活性来影响骨重塑，从而减少骨吸收并促进骨骼稳态。由于植物雌激素能够调节肠道菌群的组成和代谢活性，其对骨骼健康的有益效应可能部分通过增加SCFAs产生来介导，为绝经后女性微生物代谢与骨骼保护之间提供了额外的机制联系。
超越肠道介导的效应，植物雌激素通过作用于成骨细胞和破骨细胞中存在的雌激素受体（ERs）对骨细胞产生直接作用。通过与ER-β结合，植物雌激素刺激成骨细胞增殖和分化，导致骨基质沉积和矿化增强。同时，它们通过抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）信号传导来抑制破骨细胞分化和活性，从而减少骨吸收并保持BMD。
慢性低度炎症是骨质疏松的关键促成因素，尤其是在雌激素水平下降的绝经后女性中。植物雌激素通过减少促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6））来减轻这种炎症负担，这些因子已知可促进破骨细胞活化和骨降解。此外，其抗氧化特性有助于中和活性氧（ROS），ROS可损伤骨细胞并加速骨丢失。
植物雌激素对骨代谢的有益效应进一步得到其与关键内分泌调节因子（包括甲状旁腺激素（PTH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1））相互作用的支持。通过增强IGF-1水平，植物雌激素促进成骨细胞功能和胶原合成，两者对维持骨强度和完整性至关重要。其减少PTH诱导的骨吸收的作用进一步凸显了其维持骨骼稳态的潜力。
3.7. 表观遗传修饰和细胞影响
植物雌激素通过表观遗传修饰对基因表达发挥显著调节作用，表观遗传修饰涉及DNA和染色质结构的可逆变化而不改变遗传密码本身。这些修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节，影响增殖、分化和凋亡等基本细胞过程。通过这些机制，植物雌激素不仅调节激素通路，还促进长期代谢和疾病相关结局，特别是在激素依赖性病症如乳腺癌中。
DNA甲基化是一种关键的表观遗传修饰，涉及向CpG岛内的胞嘧啶残基添加甲基基团，通常导致转录抑制。植物雌激素如金雀异黄酮已被证明通过抑制DNA甲基转移酶（DNMTs）来改变DNA甲基化模式，从而重新激活肿瘤抑制基因并降低激素相关癌症的致癌潜力。例如，金雀异黄酮已被报道使参与细胞周期调节和凋亡的基因启动子区域去甲基化，如细胞周期依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A）和磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN），导致肿瘤抑制活性增强。
植物雌激素还通过组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化和磷酸化）调节基因表达，这些修饰改变染色质可及性和转录活性。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化，促进更松弛的染色质结构，便于基因转录。相反，组蛋白去乙酰化由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导，使染色质压缩并抑制基因表达。异黄酮如金雀异黄酮和鹰嘴豆芽素A已被证明可抑制HDAC活性，导致组蛋白H3和H4乙酰化增加，从而增强参与细胞稳态和凋亡的基因表达。
除DNA和组蛋白修饰外，植物雌激素还通过非编码RNA（包括微小RNA（miRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs））影响基因表达，这些RNA是转录后基因表达的关键调节因子。金雀异黄酮已被证明可调节肿瘤抑制性miRNAs的表达，如miR-34a和miR-200c，这些miRNAs靶向致癌通路并抑制癌症进展中的上皮-间质转化（EMT）。此外，植物雌激素可下调致癌miRNAs，从而减少促炎和增殖信号级联。
通过影响表观遗传修饰，植物雌激素通过调节参与氧化应激响应、炎症和凋亡的通路来促进细胞稳态。其调节表观遗传标志物的能力与慢性疾病（特别是激素依赖性癌症、心血管疾病和代谢紊乱）风险的降低相关。植物雌激素对基因表达的长期影响凸显了其作为关键膳食生物活性物质的作用，可通过持续分子变化塑造健康结局。植物雌激素的表观遗传效应，尽管是推测性的，提示可能存在跨代效应，值得更多研究。
- 4.
绝经女性的临床获益
为将临床证据置于背景中，图5总结了与绝经后健康相关的植物雌激素研究的主要研究主题。可识别出三个主要聚类：更年期症状管理和生活质量、与异黄酮和雌马酚产生相关的代谢和心血管效应，以及与植物雌激素补充相关的骨骼和代谢结局。这些聚类共同说明了植物雌激素作为更年期健康潜在非激素干预措施的广泛临床兴趣。
4.1. 血管舒缩症状缓解
来自随机对照试验和荟萃分析的证据表明，植物雌激素，特别是大豆和红三叶草异黄酮，可降低绝经后女性血管舒缩症状（VMS）的频率和严重程度。例如，大豆胚芽异黄酮在六个月内将潮热频率降低了44%，而安慰剂组为10%，红三叶草异黄酮也与潮热和盗汗的改善相关。然而，这些发现应谨慎解读，因为荟萃分析和已发表临床研究可能易受发表偏倚影响，报告无效或阴性结果的小型研究可能代表性不足。因此，真实获益幅度可能小于已发表文献中报道的。
临床响应性也可能因个体代谢能力而异。雌马酚产生者比非产生者经历更大程度的潮热发生率和严重程度降低，凸显了肠道微生物代谢在决定治疗结局中的重要性。相比之下，将异黄酮剂量从42 mg/天增加到58 mg/天并未产生额外的症状缓解，提示除剂量外的其他因素也可能影响疗效。
一些含有异黄酮和其他植物成分的复方制剂已显示对血管舒缩症状、睡眠障碍和情绪有益；然而，植物雌激素在这些多组分干预中的具体贡献仍难以确定。总体而言，当前证据支持植物雌激素作为管理血管舒缩症状的潜在非激素选择，尽管研究设计、产品组成和个体代谢响应的变异性要求对治疗效果进行谨慎解读。
4.2. 骨骼健康
植物雌激素可能在绝经后女性中发挥适度的骨保护效应，尽管其对骨矿物质密度（BMD）的影响在各研究中仍存在差异。荟萃分析证据表明，异黄酮补充，特别是金雀异黄酮剂量≥50 mg/天，可改善腰椎、股骨颈和桡骨远端的BMD。类似地，观察性研究报告了较高大豆摄入量与绝经后期女性BMD之间的正相关。然而，随机试验产生了不一致的结果，一些研究报告了显著获益，而其他研究则未观察到对BMD的可测量效应。
骨吸收减少的证据似乎比骨形成效应更一致。植物雌激素补充与尿吡啶啉和脱氧吡啶啉的显著降低相关，提示抑制破骨细胞介导的骨转换。此外，循环金雀异黄酮浓度与骨密度正相关，支持植物雌激素在骨骼维持中的潜在作用。
结局的变异性可能归因于植物雌激素制剂、治疗持续时间、基线骨骼状态和个体代谢响应的差异。值得注意的是，大多数临床试验未根据雌马酚产生状态或基线骨转换进行前瞻性分层，限制了对响应者的识别和最佳剂量策略的确定。未来研究应将纳入这些因素以改善患者分层，并更好地定义最可能从植物雌激素干预中获益的人群。总体而言，当前证据表明植物雌激素可为骨骼健康提供支持性获益，尽管效应幅度似乎适中且依赖于个体和研究特定因素。
4.3. 认知健康
当前证据表明，特定植物雌激素可在绝经后女性中提供适度的认知获益。最一致的结果是白藜芦醇，补充剂量为75-200 mg/天，持续14周至12个月，与整体认知表现和脑血管响应性的改善相关。然而，鉴于母体白藜芦醇分子的全身生物利用度极低，这些发现应谨慎解读。尽管全身暴露有限，但明显的认知获益提示其效应可能由菌群来源代谢物、次级缀合物或肠-脑轴信号通路介导，而非母体化合物的直接中枢神经系统作用。
大豆异黄酮的证据不太一致，但提示在绝经早期女性和习惯性异黄酮摄入较高的人群中，执行功能和记忆可能有所改善。类似地，较高木脂素摄入与绝经后期女性更好的认知表现相关，尽管当前证据仍主要是观察性的。临床前研究也表明含植物雌激素制剂通过神经元健康和突触功能相关机制具有潜在神经保护效应。总体而言，现有证据支持植物雌激素在认知健康中的可能作用；然而，发现仍存在异质性，需要进一步设计良好的临床研究来阐明其长期疗效、作用机制和个体响应性的决定因素。
4.4. 心血管健康
当前证据表明，植物雌激素可在绝经后女性中赋予适度的心脏代谢获益，特别是通过改善脂质代谢和血管功能。临床研究报告了总胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B的降低，以及HDL胆固醇和载脂蛋白A-1的适度增加，尽管各人群和制剂之间的发现仍不一致。结局的变异性可能反映植物雌激素组成、剂量、背景饮食和参与者特征的差异。
几种植物雌激素，包括红三叶草异黄酮和金雀异黄酮，已与通过增强一氧化氮生物利用度和减少LDL氧化来改善内皮功能相关。然而，关于对全身炎症标志物更广泛效应的证据仍不确定，一些荟萃分析报告补充后纤维蛋白原、同型半胱氨酸或炎症介质无显著变化。
重要的是，心血管研究的质量和设计差异显著。大多数现有试验评估了替代性心血管标志物而非临床事件，且效能不足以检测心肌梗死、中风或心血管死亡率等结局。因此，尽管植物雌激素似乎对选定的心血管风险因素产生有利效应，但其对长期心血管结局的影响仍不确定，需要在更大规模、设计良好的前瞻性研究中确认。
4.5. 情绪和生活质量改善
关于植物雌激素对绝经后女性情绪和生活质量（QoL）影响的证据不一，但提示在选定人群中可能存在潜在获益。金雀异黄酮补充（54 mg/天）与骨量减少绝经后女性两年内QoL和抑郁症状的持续改善相关。类似地，大豆异黄酮（50 mg/天）已被证明在短期干预中改善整体QoL，特别是在躯体和心理领域。白藜芦醇补充也与绝经后女性幸福感、疼痛和QoL的改善相关。
然而，并非所有研究均报告阳性结果。异黄酮类化合物补充未能改善绝经后乳腺癌幸存者的QoL或情绪相关结局，系统综述和荟萃分析发现植物雌激素补充对更年期特异性QoL指标无显著整体改善。这些不一致的发现可能反映研究人群、干预特征和结局评估工具的差异。
总体而言，植物雌激素可在部分绝经后女性中提供适度的情绪和生活质量获益，特别是在基线时存在症状的情况下。然而，当前证据仍存在异质性，需要进一步设计良好的研究来确定最可能获益的人群并确立这些效应的临床意义。
4.6. 癌症风险
植物雌激素与绝经后女性癌症风险之间的关系复杂且尚未完全解决。流行病学和生物标志物研究表明，植物雌激素可能影响激素相关癌症的风险，尽管发现并非总是一致。NHANES数据分析显示尿液异黄酮代谢物与激素相关癌症之间存在关联，而较高异黄酮浓度与特定人群中某些癌症患病率降低相关。类似地，较高循环金雀异黄酮浓度和富含植物雌激素的膳食模式与一些观察性研究中乳腺癌和前列腺癌风险降低相关。
相比之下，其他研究报告膳食异黄酮或木脂素摄入与乳腺癌风险之间无显著关联，特别是在植物雌激素摄入通常较低的西方人群中。此外，与高大豆消费相关的异常子宫出血和子宫内膜变化的报告凸显了考虑组织特异性雌激素效应和个体临床背景的重要性。
总体而言，当前证据表明植物雌激素可在特定人群中促进癌症风险降低；然而，发现仍存在异质性，并受暴露水平、膳食模式、代谢特征和研究设计差异的影响。需要进一步的前瞻性研究来阐明长期疗效和安全性，特别是在有激素依赖性癌症史或潜在妇科疾病的女性中。
4.7. 安全性及影响植物雌激素作为激素治疗替代方案的因素
当前证据普遍支持植物雌激素与激素治疗相比具有有利的安全性特征，特别是在乳腺和子宫内膜结局方面。大多数临床试验和观察性研究未发现与典型膳食或补充植物雌激素暴露相关的乳腺癌、子宫内膜增生或子宫内膜癌风险增加。然而，长期高剂量摄入后偶有子宫内膜异常的报道凸显了持续监测和谨慎解读长期安全性数据的必要性。
虽然植物雌激素干预通常耐受性良好，但在激素敏感性疾病女性中应谨慎。在获得更明确的安全性数据之前，雌激素受体阳性乳腺癌、子宫内膜增生或有激素敏感性恶性肿瘤史的女性应避免或极其谨慎地使用植物雌激素，特别是在考虑高剂量补充时。
动物研究证据普遍支持在相当于典型膳食暴露水平下消费植物雌激素的安全性。然而，毒理学研究报告高剂量或长期暴露可在某些实验模型中诱导不良效应，包括生殖发育改变、生殖器官形态变化、内分泌信号中断和生育结局受损。这些效应通常在显著超过人类习惯性膳食摄入的剂量下观察到，限制了其直接临床相关性。尽管如此，它们强调了在评估植物雌激素补充长期安全性时考虑剂量、暴露持续时间、生命阶段和潜在激素状态的重要性。
临床响应的个体变异性受多种因素影响，包括植物雌激素剂量、暴露持续时间和肠道微生物代谢。特别是，雌马酚产生状态已成为响应性的重要决定因素，导致个体间疗效差异。虽然较高剂量和较长治疗持续时间可增强某些结局，但获益并非在所有临床终点中均匀增加，长期安全性仍未完全了解。
总体而言，植物雌激素代表了在适当选择的女性中进行更年期症状管理和长期健康支持的潜在有用非激素选择。然而，治疗决策应考虑个体风险特征、潜在医疗状况和当前长期安全性数据的局限性。
4.8. 临床试验的转化见解：绝经后女性植物雌激素补充的剂量、持续时间和疗效
过去十年的临床试验为植物雌激素在绝经后女性中的治疗潜力提供了宝贵见解，揭示了代谢、骨骼和更年期领域的效应谱（表3）。然而，化合物类型、给药方案、研究持续时间和终点的多样性凸显了将这些发现转化为临床实践的复杂性。
在异黄酮中，金雀异黄酮已成为具有多方面获益的领先候选物。一项为期3个月的试验对患有2型糖尿病的绝经后女性施用108 mg/天，显示空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯和氧化应激标志物显著降低，同时总抗氧化能力增加。这些发现提示金雀异黄酮可能通过雌激素受体介导通路调节胰岛素敏感性和氧化还原平衡。然而，这些发现的普遍性受限于相对较小的样本量和较短的试验持续时间。需要更大规模和更长期的研究来确认这些代谢效应在更广泛绝经后人群中的可持续性和临床相关性。
在骨骼健康背景下，金雀异黄酮补充（54 mg/天，持续两年）与骨量减少绝经后女性腰椎BMD增加和骨吸收标志物减少相关。此外，大豆异黄酮（80 mg/天，持续六个月
