《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：TPGS-functionalized liposomal formulation for the transdermal delivery of ellagic acid
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•琥珀酰聚乙二醇琥珀酸丁基酯增强了鞣花酸的皮肤递送效果。•优化后的脂质体在152.5纳米粒径下实现了94.19%的包封率。•分子模拟表明，增强渗透性源于对皮肤脂质堆积的破坏。•芯片上的皮肤模型显示胶原蛋白恢复和氧化应激调节得到改善。引言全球人口老龄化不断加剧，加上环境氧化应激
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琥珀酰聚乙二醇琥珀酸丁基酯增强了鞣花酸的皮肤递送效果。
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优化后的脂质体在152.5纳米粒径下实现了94.19%的包封率。
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分子模拟表明，增强渗透性源于对皮肤脂质堆积的破坏。
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芯片上的皮肤模型显示胶原蛋白恢复和氧化应激调节得到改善。
引言
全球人口老龄化不断加剧，加上环境氧化应激因子的暴露日益增加，使皮肤老化成为一个重大的生物医学和公共卫生挑战[1]。皮肤是人体最大的器官，作为内部系统与外部环境之间的重要保护屏障发挥关键作用。除了其基本的防止体液流失、限制化学吸收和抵御病原体的作用外，皮肤还通过其审美维度在心理社会健康方面发挥着不可或缺的作用[2,3]。皮肤老化过程从出生即开始，并通过两条协同途径进展：由基因编程和年龄因素主导的内源性老化和由紫外线辐射、红外线暴露及其他电磁损伤等环境应激因子加速的外源性老化[4]。这些过程表现为特征性的分子改变，包括胶原蛋白和弹性蛋白纤维的耗竭导致皮肤弹性丧失和皱纹形成[5]，以及氧化还原失衡——活性氧物种的产生超过细胞的抗氧化能力。这种氧化应激触发基质金属蛋白酶（MMPs）的激活，从而降解细胞外基质成分，同时活性氧也直接损伤细胞外基质成分，共同建立了一个自我持续的组织退化循环，构成了皮肤老化可见和功能表现的基础[6]。
广泛的研究已将天然多酚类化合物确定为有效的抗衰老治疗剂[7]。鞣花酸是一种多酚类化合物，主要存在于石榴、葡萄、草莓、覆盆子、坚果及部分植物来源中，具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗光老化等多重生物活性[8,9]。然而，鞣花酸的结晶特性导致其水溶性差、脂质相容性有限以及皮肤渗透性不足，亟需开发创新的透皮递送系统以提高其生物利用度[10]。
为克服这些局限性，已探索了多种配方策略以改善鞣花酸的局部和透皮递送。除了传统的乳膏、软膏和薄膜等制剂外，越来越多的关注集中在先进的递送系统上，包括囊泡载体、脂质和聚合物基纳米粒子、纳米球、环糊精基系统和纳米凝胶。这些方法的开发主要是为了解决鞣花酸水溶性差、稳定性有限和皮肤渗透性不足的问题，从而提高其在皮肤病学应用中的适用性[11]。然而，鞣花酸高效穿越皮肤屏障仍具挑战性，载体系统和促渗策略的进一步优化仍然必要。
角质层是透皮递送的主要屏障，由角质细胞和各种脂质组成[12]。由于角质层的大部分由几乎不可渗透的角质细胞占据，细胞间脂质构成了主要的渗透途径。这些细胞间脂质——由特定比例的神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成——构成了屏障功能的关键决定因素[13]。脂质体独特的磷脂双分子层结构促进了活性成分通过角质层细胞间脂质的渗透，而其低毒性和优异的包封能力已使脂质体技术广泛应用于透皮药物递送系统中[14]。然而，常规脂质体主要将包封的药物滞留在皮肤表层，从而限制了其向深层组织的渗透[15]。
D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，一种水溶性维生素E衍生物，是通过维生素E琥珀酸的羧基与聚乙二醇的羟基酯化合成的。作为两亲性生物材料，具有独特的分子结构，包括疏水性烷基尾和亲水性极性头基，使其在药物递送系统中具有多样化的应用[16]。具体而言，作为开发前药、胶束、脂质体和共聚物的优良平台，可有效增强药物溶解度、稳定性和膜渗透性[17]。然而，增强活性成分渗透的机制在很大程度上仍未被探索。分子动力学模拟作为解决原子尺度生物分子相互作用的有效计算工具，在近几十年被广泛用于研究透皮渗透机制。例如，等人利用分子动力学模拟证明角质层混合双分子层对水渗透表现出比纯神经酰胺双分子层更强的抵抗性[18]。同样，分子动力学模拟被用于研究小分子通过角质层脂质的渗透行为[19]。
传统药物开发方法依赖于细胞实验和动物试验，两者均无法完全模拟人体生理，在预测临床治疗效果方面缺乏足够的准确性[20]。芯片上的皮肤技术将微流控技术与组织工程相结合，以复制人体皮肤的多层结构，从而建立了一个精确可控的体外平台[21]。在化妆品科学应用中，芯片上的皮肤平台被广泛用于活性成分筛选、产品功效评估和安全验证[22]。这些应用不仅加速了研发进程，还提供了一个伦理框架以减少对动物实验模型的依赖[23]。
本研究旨在使用修饰的脂质体作为皮肤渗透增强剂，以提高的透皮递送和抗衰老功效。选择脂质体是因为其能够改善药物溶解度和皮肤渗透性，而作为多功能增强剂被引入以进一步提高膜流动性和渗透性。我们系统优化了关键配方参数——包括磷脂与胆固醇比、药物与磷脂比、水合条件和超声处理——以实现高包封率和最佳粒径。此外，评估了不同浓度下的促渗效果，并采用分子动力学模拟阐明其与角质层相互作用的基础机制。最后，利用人皮肤芯片模型验证了EA-TPGS-L的协同抗衰老效果，为其功效提供了生理相关的见解。这项工作不仅推动了在皮肤病学中的应用，也为进一步探索修饰脂质体在透皮药物递送中的应用奠定了基础。
章节摘要
材料
EA（纯度≥98%）由伍峰赤诚生物科技有限公司（中国宜昌）提供。EA标准品（纯度≥98%）和N-[3-(2-呋喃基)丙烯酰]-Leu-Gly-Pro-Ala由上海源叶生物科技有限公司（中国上海）提供。大豆磷脂（纯度≥95%）购自AVT（上海）药业有限公司（中国上海）。胆固醇（纯度≥98%）购自索莱宝生物科技公司（中国北京）。2,2-二苯基-1-三硝基苯肼
EA-TPGS-L的制备与表征
在本研究中，我们通过薄膜水合法成功制备了具有D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯功能化的EA负载脂质体，具有高渗透性和改善的抗衰老功效。TPGS功能化EA脂质体的成功开发不仅依赖于TPGS固有的渗透增强特性，还取决于脂质体物理化学特性的精确控制。为实现最佳递送效率，我们系统优化了
结论
总之，本研究开发了一种修饰脂质体配方用于EA的透皮递送，以解决EA皮肤渗透性差的问题并评估其抗衰老功效。通过Box-Behnken设计优化，所得EA-TPGS-L实现了均匀的纳米级粒径、高包封率，并在储存期间保持了胶体稳定性。
体外和离体渗透研究表明，修饰增加了透皮递送和皮肤滞留
作者贡献声明
杨晓静：撰写—原始草稿、可视化、方法、调查、形式分析。董智：撰写—原始草稿、可视化、软件、数据管理。徐雷：撰写—审阅与编辑、可视化、形式分析。陈新燕：验证。叶立春：验证。孟燕：验证。涂怡萱：验证。王师磊：监督、概念化。史朝华：项目管理、资金获取、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
本工作得到了湖北省科技计划重大科技专项（2024BCA002）、湖北省高校优秀中青年科技创新团队计划（T2023014）和湖北中医药大学2024年科技创新项目（2024KJCX003）的资助。国家中医药管理局科技专项（
Xiaojing Yang|Zhi Dong|Lei Xu|Xinyan Chen|Lichun Ye|Yan Meng|Yixuan Tu|Shilei Wang|Zhaohua Shi
