《Journal of the Air & Waste Management Association》：Health-based emissions limits: Integrating evidence for threshold vs. non-threshold health effects using HCl as an example
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美国环境保护局（US Environmental Protection Agency, EPA）在预期某种物质的暴露遵循非线性阈值模型时，可依据一个纳入充分安全边际的最大暴露阈值制定排放标准。针对正在考虑致癌性的有害空气污染物（hazardous air po
美国环境保护局（US Environmental Protection Agency, EPA）在预期某种物质的暴露遵循非线性阈值模型时，可依据一个纳入充分安全边际的最大暴露阈值制定排放标准。针对正在考虑致癌性的有害空气污染物（hazardous air pollutants, HAPs）采用基于健康的阈值，这种做法相对较新，反映了EPA目前认识到部分HAPs（无论是致癌物还是非致癌物）可能根据所关注的健康结局而分别属于非阈值污染物、阈值污染物，或两者兼有。如果致癌性评价接受阈值模型，EPA可以在现有基于技术的要求之外，利用估算阈值并加上充分安全边际，制定健康基准排放限值（health-based emission limit, HBEL）。EPA目前正在考虑包括氯化氢（hydrochloric acid, HCl）在内的多种物质的阈值。为说明可能解决该问题的分析类型，研究人员基于现有的流行病学、毒理学和遗传毒性研究，对关于HCl致癌性的证据开展了一项定向文献综述。研究人员讨论了何时可基于阈值模型与非阈值模型制定法规，并以HCl作为案例。研究人员发现，没有证据支持采用线性无阈值模型，仅有限且不一致的证据提示HCl可能具有致癌性或为DNA反应性致突变物。本文总结的证据旨在帮助EPA进行风险评估，并明确支持为HCl及其他生物学机制支持存在阈值的化学品设定HBEL。
引言（Introduction）
《清洁空气法》（Clean Air Act, CAA）要求美国环境保护局（EPA）管控有害空气污染物（HAPs），目前名录共188种。管控分两阶段进行：第一阶段依据第112(d)条制定最大可达控制技术（maximum achievable control technology, MACT）标准；第二阶段依据第112(f)(2)条开展残余风险评估。历史上，致癌物通常被假定为线性无阈值暴露-反应关系，因此EPA很少依据健康阈值制定MACT标准。然而，CAA第112(d)(4)条允许在已确立阈值的情况下考虑基于健康的排放限值（HBEL），只是极少用于潜在致癌物。氯化氢（HCl）正是一个曾被EPA按无阈值潜在致癌物处理、目前正被考虑可能具有阈值的实例。
监管背景（Regulatory Context）
HCl是CAA第112(b)条认定的HAP，来自石灰制造等工业源类别的HCl受国家有害空气污染物排放标准（NESHAP）管控。在石灰制造的风险与技术评审中，EPA曾将HCl作为非致癌物进行吸入风险评估，并认为在最坏情景下未出现不可接受的人类健康风险。2023年提出的石灰制造NESHAP中，EPA曾考虑依据第112(d)(4)条为HCl制定HBEL，但最终规则未予颁布，理由是需更多时间评估HCl致癌性及相关科学问题。
本综述目的（Purpose of this Review）
本综述以HCl为案例，评估癌症相关法规何时可基于阈值模型而非非阈值模型。研究整合了HCl的毒理学、流行病学和机制学证据，重点关注实验研究中的强酸条件、致突变性或遗传毒性以及细胞增殖在暴露-反应关系中的作用，并讨论这些科学发现对HBEL决策的潜在意义。
方法（Methods）
本综述定位为证据更新而非全新系统性评价，以国际癌症研究机构（IARC）、经济合作与发展组织（OECD）和国际化学品安全规划署（IPCS）既往评估为锚点，并通过PubMed检索补充后续研究。纳入标准涉及人类致癌性、慢性动物致癌性、致突变/遗传毒性及相关机制终点；排除临床研究、水生毒性研究和非英语文献。研究团队提取了研究设计、暴露或剂量指标、分析模型和定量结果等关键特征，并按流行病学、动物和机制学证据分别评价，再跨学科整合判断总体证据权重。
结果（Results）
流行病学文献（Epidemiologic Literature）
共识别17项流行病学研究。在较特异地评估HCl暴露的研究中，肺癌是最常评估的终点，多数结果呈无效关联。一项包含定量暴露评估的病例对照研究显示，调整吸烟包年后HCl暴露与肺癌死亡风险的比数比约为1.0，且累积暴露分类未显示风险梯度；一项针对丙烯酰胺生产工人的队列分析报告呼吸系统癌症死亡风险升高，但可信区间包含1且缺乏吸烟资料；一项基于人群的病例对照研究总体效应接近无效，但小细胞肺癌亚组出现临界性升高；另一项巢式病例对照研究基于5例暴露病例报告了很高的点估计，但置信区间极宽，结果不稳定。其他癌种包括脑癌、肾癌、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等，研究数量少、多为探索性分析，点估计多在无效值附近，证据不足以判断因果关系。
混合酸雾研究（Studies of Mixed Acid Mists）
部分流行病学研究评价的是含硫酸、硝酸和HCl的混合酸雾暴露。硫酸已被确认是人类致癌物，因此混合酸雾中观察到的肺癌、喉癌、上呼吸消化道癌和鼻咽癌风险升高难以归因于HCl。即使在混合暴露研究中观察到阳性关联，也很可能由混合物中的已知致癌物驱动。因此，不能依据这些研究推断HCl单独的致癌风险。
毒理学研究（Toxicology Studies）
共识别5项动物致癌性研究。两项大鼠慢性吸入研究比较了HCl与甲醛单独及联合暴露，结果显示HCl单独暴露可引起喉部和气管增生，但未观察到由HCl所致的超额肿瘤；鼻腔肿瘤主要见于甲醛暴露组，且甲醛与HCl联合未增强甲醛的致癌反应。另外两项早期小鼠研究的实验设计存在严重缺陷，被权威机构认为不适合用于致癌性评价。一项皮下注射研究中部分小鼠在注射部位出现肉瘤，但权威机构认为这是注射部位异物反应的已知现象，不能作为HCl致癌证据。总体而言，动物证据不支持HCl暴露导致癌症。
遗传毒性研究（Genotoxicity Studies）
细菌基因突变试验（如沙门氏菌Ames试验和大肠杆菌试验）结果基本为阴性；仅在某些细胞存活率极低且pH低于6.3的条件下出现弱阳性，研究人员和权威机构认为这是强酸和细胞毒性造成的假象。染色体畸变、姐妹染色单体交换和有丝分裂异常等试验结果混杂，阳性结果主要出现在加入S9代谢系统后培养基明显酸化、细胞毒性明显的条件下。IARC和OECD均认为这些染色体损伤效应可能源于氢离子浓度而非HCl本身的化学反应性，且这类强酸条件在环境和人体生理环境中不会出现。未发现更新的遗传毒性研究。
讨论（Discussion）
流行病学证据稀疏且方法学受限，既不能充分支持也不能排除HCl与癌症的因果关系。动物实验未显示HCl的致癌效应。遗传毒性证据不支持HCl通过DNA反应性致突变机制致癌；阳性结果多由实验性酸化和细胞毒性解释。HCl暴露可诱导呼吸道上皮增生，提示存在细胞增殖相关的继发机制，但动物实验中未观察到由此产生的肿瘤。综合来看，证据不支持对HCl采用线性无阈值模型，而更支持阈值介导效应，尤其是由局部酸度、组织缓冲能力、刺激和细胞毒性所介导的不良效应。本综述未尝试量化HCl的阈值浓度，因为其目的仅在于判断阈值是否存在，并展示得出该结论所需的分析类型。
监管背景与政策解读（Regulatory Context and Policy Interpretation）
本综述的科学发现与监管决策应区分对待。依据CAA第112(d)(4)条，EPA有权对任何具有阈值的HAP考虑HBEL，即使该物质可能是致癌物。本文关于HCl的证据可为EPA评估是否设立HBEL提供科学参考，但无法替代对法定解释、政策判断和“充分安全边际”框架的监管裁量。本综述也不支持对其他HAPs的阈值或非阈值特征进行外推；任何此类结论都需要针对具体化学物质、健康终点和机制证据进行单独评估。总体而言，现有证据支持以基于阈值的方法管理HCl排放。
