综述：脂肪酸合成酶（FASN）在肿瘤脂质代谢中的生物学功能及其共价修饰研究进展

《European Journal of Cell Biology》：Biological Functions of FASN in Tumor Lipid Metabolism and Research Advances in Its Covalent Modifications

　　

脂肪酸合成酶（FASN）是从头脂肪生成（DNL）中的核心效应酶，其催化产物参与多种代谢信号级联反应。共价修饰协调着FASN的稳定性、活性及其相互作用网络。异常的FASN表达驱动肿瘤进展和代谢紊乱。靶向FASN调控因子是一种有前景的疾病治疗策略。研究人员在这篇综述中审视了FASN在肿瘤脂质代谢中的核心生物学功能，并总结了其共价调控修饰的最新进展。研究人员重点关注了修饰相互作用的分子机制、FASN调控的疾病特异性异质性，以及靶向上游修饰酶进行干预治疗的潜力。

1. 引言

从头脂肪生成（DNL）维持细胞脂质稳态和能量供应。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是生成丙二酰辅酶A的限速酶，而脂肪酸合酶（FASN）是将乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A转化为棕榈酸酯的核心效应酶。生理条件下，大多数成体组织中FASN表达维持在低基础水平。病理状态会解除这种限制，异常的FASN过度活化和过表达成为肿瘤代谢重编程的标志性特征。对FASN失调机制的探索长期集中于转录调控层面，然而FASN蛋白水平和酶学输出常与mRNA丰度不一致，提示翻译后调控是另一个未被充分表征的控制层级。近期研究开始描绘这一调控领域，包括乙酰化、泛素化、甲基化、糖基化、SUMO化、棕榈酰化和磷酸化等共价修饰。这些修饰调节FASN的稳定性、催化活性、亚细胞定位和相互作用动力学。选择性抑制特定修饰而非全局抑制FASN可能提供毒性更低的治疗窗口。

2. FASN在肿瘤脂质代谢重编程中的核心调控作用

脂质代谢重编程是对脂质合成、分解和转运的重组，以支持生物能量学、膜生物发生和信号通路。FASN在不同肿瘤细胞中普遍过表达，其依赖的从头脂肪酸合成对维持癌细胞快速增殖不可或缺。药理阻断脂肪酸生物合成可有效抑制肿瘤细胞增殖。活化的致癌级联反应诱导FASN等DNL相关酶以促进肿瘤生长。同时，肿瘤细胞增加外源性脂质摄取以维持细胞内脂质平衡。在缺氧应激下，HIF-1^α促进CD36和脂肪酸转运蛋白家族表达以介导游离脂肪酸摄取。肺癌和肝癌还上调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A），将积累的脂肪酸转运至线粒体进行氧化降解。异常的FASN活化重塑肿瘤脂质组和免疫细胞代谢，从而调节抗肿瘤免疫。FASN衍生的棕榈酸酯调节MHC-I的棕榈酰化、稳定性和溶酶体降解。上调的FASN促进巨噬细胞向M2样肿瘤相关巨噬细胞极化。FASN介导的脂肪酸积累损害树突状细胞成熟。此外，FASN驱动的脂质代谢功能障碍也参与2型糖尿病（T2D）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等代谢性疾病的发展。

3. FASN的结构与功能

3.1. 分子结构特征

FASN是一个多功能的同源二聚体酶，每个原聚体包含七个催化结构域：β-酮脂酰合酶（KS）、丙二酰/乙酰转移酶（MAT）、β-羟基酰基脱水酶（DH）、烯酰还原酶（ER）、β-酮脂酰还原酶（KR）、硫酯酶（TE）和由柔性连接子连接的酰基载体蛋白（ACP）。同源二聚化对其完整催化活性必不可少。关于FASN结构域动力学存在两种竞争范式：Schultz模型强调主动的旋转介导的模块转换，而Choi模型则主张被动几何约束将功能性ACP穿梭限制在一个适度的构象包络内。此外，FASN拥有多个别构位点，可感应柠檬酸和棕榈酰辅酶A等细胞内代谢信号。NADP⁺/NADPH氧化还原对作为关键构象变阻器来调控FASN活性并协调FASN-PGDH协同作用。

3.2. 经典功能与非经典生物活性

在SREBP1c调控下，FASN催化七轮连续延伸循环从乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A生成棕榈酸酯。棕榈酸酯随后被超长链脂肪酸延伸酶和去饱和酶修饰，支持膜磷脂和脂质信号分子的合成。FASN表现出多效的非经典功能，主要通过调节信号级联反应实现。FASN衍生的棕榈酸酯通过S-棕榈酰化调节多种癌蛋白的活性。在免疫逃逸中，升高的FASN表达降低HLA-I/II转录，损害抗原呈递并减少CD8⁺ T细胞功能。棕榈酸酯还通过S-棕榈酰化稳定PD-L1，增强PD-L1/PD-1免疫抑制。

4. FASN的表达与调控机制

4.1. 具有互连信号通路的转录调控网络

4.1.1. SREBP的调控

SREBP1c调控脂肪酸生物合成、脂质稳态和代谢重编程。其通过DNA结合域识别FASN启动子的甾醇调控元件，招募P300，重塑染色质，激活RNA聚合酶II转录，显著上调FASN mRNA水平。SREBP与CD36、c-Myc、SIRT3等转录因子形成功能复合物协同产生强大的FASN转录。靶向抑制SREBP也会导致FASN表达的抑制。

4.1.2. PI3K-AKT的调控

PI3K-AKT信号轴将营养信号与脂质合成联系起来。上游生长因子和细胞因子激活PI3K，生成的PIP3招募AKT至质膜并被磷酸化激活。PTEN缺失或突变维持PIP3积累和持续的PI3K-AKT活化。活化的PI3K/AKT通过磷酸化激活mTORC1，启动SREBP1c的蛋白水解成熟和核转位，驱动FASN转录表达。PI3K/AKT使GSK3^β失活，消除SREBP1c降解。FASN双向反馈作用于PI3K/AKT信号轴，形成一个正反馈环。

4.1.3. 非编码RNA的调控

非编码RNA通过直接和间接机制调控FASN表达。多种miRNA直接靶向FASN mRNA 3‘非翻译区抑制其表达。部分miRNA通过靶向其关键脂质转录介质SREBP1来调节FASN转录。非编码RNA还通过调节PI3K/AKT通路活性间接控制FASN。长链非编码RNA和环状RNA通过与miRNA相互作用或招募和稳定伴侣蛋白来调控FASN蛋白表达。

4.2. FASN的表达与活性调控机制

4.2.1. 核酸甲基化修饰

DNA甲基化调控FASN，启动子低甲基化增强其转录和表达，促进脂肪生成。FASN基因座表现出高度可塑性的DNA甲基化状态，母体环境线索可通过稳定的表观遗传继承来编程后代表型。新兴研究也探索了FASN RNA甲基化，主要集中在N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）修饰，这是代谢紊乱的关键枢纽。

4.2.2. 蛋白质翻译后修饰

4.2.3. 乙酰化修饰

FASN乙酰化主要由乙酰转移酶和去乙酰化酶动态调控。去乙酰化酶的调控正向调节脂质合成进程。乙酰化的FASN会被泛素-蛋白酶体系统降解。FASN乙酰化-去乙酰化的动态平衡充当敏感的翻译后变阻器。

4.2.4. 泛素化修饰

泛素-蛋白酶体系统是FASN周转的主要途径。RING指E3连接酶介导K48连接的多聚泛素化，靶向FASN进行蛋白酶体降解。K63连接的泛素化发挥非蛋白水解的调控结果。