肠道微生物代谢产物吲哚-3-丙酸通过稳定HIF-1α保护心脏免受缺氧/缺血损伤

《Protein & Cell》：Indole-3-propionic acid is an endogenic agonist of hypoxia-inducible factor-1α to protect the heart against hypoxia

　　

摘要

肠道微生物群对色氨酸的分解代谢越来越被认为是连接环境挑战与心血管健康的关键节点。通过对从低海拔迁移至海拔4300米的人类以及低压缺氧环境下的小鼠进行系统性的色氨酸代谢物分析，我们发现肠道微生物群来源的色氨酸代谢物——吲哚-3-丙酸（IPA）的循环和粪便水平在两种情况下均降低，且这些降低程度与心脏损伤的严重程度相关。在小鼠中补充IPA可改善低压缺氧诱导的心脏功能障碍。从机制上看，IPA直接结合于低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的第P564残基，竞争性抑制其与von Hippel-Lindau蛋白的相互作用，从而阻止蛋白酶体降解，进而稳定HIF-1α。HIF-1α的激活使心脏代谢底物利用从脂肪酸转变为葡萄糖，并减少氧气消耗。心肌细胞特异性敲除HIF-1α完全消除了IPA的心脏保护效应。此外，肠道微生物群的清除会消除色氨酸对低压缺氧暴露的保护作用。最后，IPA通过HIF-1α依赖的方式保护心脏免受心肌梗死损伤。这些结果表明，IPA是一种内源性HIF-1α激动剂，可保护心脏免受缺氧/缺血损伤，代表了缺氧/缺血性疾病的一个有前景的治疗候选药物。