达雷妥尤单抗（daratumumab）诱导后CD34+动员及自体造血干/祖细胞移植（auto-HSCT）早期恢复的真实世界结局

《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Real-world outcomes of CD34? mobilization and early autologous hematopoietic stem cell transplantation recovery after daratumumab-based induction

　　

摘要：达雷妥尤单抗（daratumumab）为一种抗CD38单克隆抗体（anti-CD38 monoclonal antibody），目前已广泛用于适合移植的多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）患者的一线诱导治疗。尽管疗效显著，但其对CD34+干细胞动员及自体造血干/祖细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, auto-HSCT）后早期结局的潜在影响仍受关注，尤其在联合来那度胺（lenalidomide）时。本研究旨在评估既往达雷妥尤单抗暴露是否影响CD34+动员、干细胞采集、植入（engraftment）或auto-HSCT后早期并发症。研究人员开展了一项回顾性、单中心队列研究，纳入100例接受auto-HSCT的成人患者，从病历中提取动员、CD34+计数、普乐沙福（plerixafor）使用、采集产量、植入、感染并发症、植入综合征（engraftment syndrome, ES）、重症监护室（intensive care unit, ICU）入院及住院等数据。结果显示，100例患者中46%曾接受达雷妥尤单抗治疗；除对照组中来那度胺暴露更常见（78%对35%；p < 0.001）外，基线特征相似。无动员失败发生；动员期外周血CD34+水平（15对19 cells/μL；p = 0.220）相当；plerixafor使用（26%对24%；p = 1.0）、最终CD34+产量（3.80对4.07×106 cells/kg；p = 0.358）及中性粒细胞植入时间（10对10.5天；p = 0.539）均无统计学差异。ES（25%）、发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia, 89%）、菌血症（bacteremia, 23%）、ICU入院（12%）及住院指标亦无显著差异；对照组发生1例死亡。结论：在该真实世界队列中，基于既往达雷妥尤单抗暴露，未观察到CD34+动员、单采（apheresis）结局、植入或auto-HSCT后早期并发症的显著差别。这些发现支持含抗CD38诱导方案（包括含来那度胺方案）后行auto-HSCT的安全性与可行性。

研究背景方面，多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）治疗中，抗CD38单克隆抗体（anti-CD38 monoclonal antibody）如达雷妥尤单抗（daratumumab）已纳入适合移植患者的一线四药诱导方案，例如Dara-VRd与Dara-VTd。自体造血干/祖细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, auto-HSCT）仍是核心手段，但随诱导强化，研究者担心抗CD38药物与来那度胺（lenalidomide）会影响CD34⁺造血干/祖细胞储备、动员动力学及移植后并发症。部分系列报道达雷妥尤单抗或来那度胺与CD34⁺产量下降、plerixafor使用增加、造血恢复延迟有关；CASSIOPEIA等试验则未显示明显损害。因证据不一，研究人员开展单中心真实世界研究，判断既往达雷妥尤单抗是否影响CD34⁺动员、采集、植入及早期并发症。

该研究发表于《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》。研究人员通过回顾性、单中心观察性队列开展工作，最终纳入100例2023年1月至2025年上半年在Complexo Hospitalar de Niterói接受auto-HSCT的成人MM患者；其中46例既往暴露于达雷妥尤单抗，54例为对照，另剔除1例isatuximab暴露者。结论为：在本队列中，既往达雷妥尤单抗暴露未造成CD34⁺动员、采集产量、植入动力学或早期移植并发症的显著恶化，支持抗CD38诱导后auto-HSCT可行；但受回顾性、单中心、来那度胺暴露不平衡限制，不能视为临床等效证明。

关键技术方法概括：研究人员采用回顾性单中心队列设计，对象为巴西Niterói复杂医院成人MM行auto-HSCT者，由电子病历与移植数据库提取人口学、诱导方案、动员方案、外周血（peripheral blood, PB）CD34⁺计数、plerixafor使用、CD34⁺产量、新鲜或冻存输注、植入、感染、ICU入院及住院数据；以G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）动员第4天PB CD34⁺指导单采（apheresis），按Maiolino标准判植入综合征（engraftment syndrome, ES），连续变量用Mann-Whitney U检验、分类变量用卡方/Fisher精确检验，并进行按来那度胺（lenalidomide）分层的补充分析与多变量线性回归敏感性分析。

研究结果部分，Introduction指出抗CD38治疗生物学上可影响骨髓微环境，但临床结果异质，故需真实世界验证。Methods中Study design and setting说明为2007年起具移植项目的三级医院回顾性队列；Ethical approval为CEP Hospital Nove de Julho审批并豁免知情同意；Participants为≥18岁MM患者，按抗CD38暴露分组，PB CD34⁺在G-CSF第4天检测，>10 cells/μL直接单采；Data collection为标准化表单提取并由第二评审核对；Definitions规定动员失败、成功采集≥2×10⁶ CD34⁺ cells/kg、植入为ANC≥500/μL连续3天等；Outcomes涵盖动员、plerixafor、产量、植入、ES、发热性中性粒细胞减少、菌血症、ICU及Day +30死亡；Statistical analysis用SPSS 27，中位数与范围，p<0.05显著。Results中基线显示中位年龄61岁，抗CD38组来那度胺暴露更少（35%对78%；p<0.001），疾病状态CR/VGPR占85%且组间一致。Mobilization, collection, and engraftment显示无动员失败，Day4 PB CD34⁺中位15对19 cells/μL（p=0.220），plerixafor 26%对24%（p=1.00），CD34⁺产量3.80对4.07×10⁶/kg（p=0.346），中性粒细胞植入10.5对10天（p=0.539）；按来那度胺分层及多变量模型均未改变结论。Transplant-related complications中发热性中性粒细胞减少87%对91%（p=0.750），菌血症24%对22%（p=1.00），ES 11对13例（p=1.00），ICU 6.5%对17%（p=0.137），住院与Day0至出院14对13天（p=0.843），仅对照1例死亡（p=1.00）。

讨论部分总结：研究人员认为本队列中达雷妥尤单抗未显现临床相关负面作用，与PERSEUS、CASSIOPEIA中“产量略低但可行性不变”一致；对照组来那度胺更多本应不利其动员，却仍未现组间差，说明达雷妥尤单抗未必损害动员。DILEMMA用环磷酰胺（cyclophosphamide）动员见plerixafor增多，而本研究纯G-CSF策略下约25%使用率且无失败，提示动员方案影响解读。与Papaiokovou等报道的延迟恢复不同，本研究植入与早期并发症无差；ES发生率24%较高，但无关抗CD38，可能源于筛查更系统或人群特征。局限为样本小、回顾、单中心、来那度胺失衡及事后功效低（Cohen's d 0.11–0.28，功效8%–28%），但差异均低于临床阈值。

结论部分翻译：在本真实世界单中心队列中，既往有无达雷妥尤单抗暴露的患者间，干细胞动员、采集产量、植入动力学或早期移植结局均无统计学显著差异。鉴于观察性设计、有限样本量及上述来那度胺暴露的残存混杂，这些发现不应解释为临床等效证明，而应在本队列限度内作为安慰性证据：达雷妥尤单抗（daratumumab）基诱导后auto-HSCT仍可行。随着含抗CD38方案在前线治疗扩展，仍需前瞻、充分把握度、多中心研究确认上述观察。