伊朗戊二酸血症 1 型患儿 GCDH 基因突变的分子谱：来自伊朗东北部的一项单中心研究

《Human Gene》：Molecular spectrum of GCDH gene mutations in Iranian children with glutaric aciduria type 1: a single-center study from Northeast Iran

　　

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  这是来自伊朗东北部地区的首份关于戊二酸尿症I型的突变报告。
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  共鉴定出10个GCDH变异，其中包括一个新型变异（c.1147C > A, p.Arg383Ser）。
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  外显子11成为突变热点，占错义变异的66.7%。
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  密码子383存在两个不同的致病性替换，表明该位点是一个关键功能位点。
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  一半临床疑似GA1病例缺乏GCDH变异，提示存在其他类型的有机酸血症。

引言

戊二酸尿症I型（GA1；OMIM #231670）是一种罕见的常染色体隐性遗传先天性代谢缺陷，由GCDH基因（NM_000159.4；染色体位置19p13.13）中的致病性变异所致。该基因编码线粒体酶戊酰辅酶A脱氢酶（GCDH；EC 1.3.99.32），催化L-赖氨酸、L-羟赖氨酸和L-色氨酸分解代谢途径中戊酰辅酶A的氧化脱羧反应生成巴豆酰辅酶A（Goodman等，1975；Larson和Goodman，1993-2025）。

GCDH活性缺乏会导致神经毒性代谢物在体液和脑组织中的病理性蓄积，包括戊二酸（GA）、3-羟基戊二酸（3-OH-GA）和戊酰肉碱（C5DC）（K?lker等，2006）。未经治疗的个体通常在3至36月龄期间出现急性脑病危象，常由发热性疾病、疫苗接种或手术诱发，导致不可逆的纹状体损伤和严重的运动障碍（Goodman等，1975；Boy等，2018）。

据估计，全球患病率范围为每90,000至120,000活产儿1例，全球已报道病例超过600例（Schuurmans等，2023；Zschocke等，2000）。然而，由于奠基者效应和族内通婚，在孤立或近亲结婚群体中记录的发病率更高（Anikster等，1996；Baradaran等，2014；Houshmand等，2012）。

通过新生儿筛查（NBS）早期诊断，结合及时启动维持治疗（低赖氨酸饮食、肉碱补充）以及分解代谢应激期间的急诊管理，可预防神经系统后遗症。然而，一旦神经症状出现，治疗无法逆转已造成的损伤（Boy等，2023；Pirzadeh等，2017）。因此，通过GCDH分析进行准确的分子确认对于确诊、遗传咨询以及产前/植入前遗传诊断至关重要（Pirzadeh等，2017）。

迄今为止，全球已报道超过400个致病性或可能致病的GCDH变异，包括错义、无义、剪接变异以及小片段插入/缺失（Zschocke等，2000）。然而，存在显著的群体间异质性，某些变异呈现受奠基者效应和近亲结婚影响的群体特异性分布模式（Rayat和Morovvati，2021；Shadmehri等，2019；Gürbüz等，2020）。

伊朗由于其高近亲结婚率和遗传多样性，关于GA1的分子数据有限。既往研究已在伊朗患者中鉴定出数个GCDH变异，主要来自德黑兰和西南地区（Houshmand等，2012；Baradaran等，2014；Pirzadeh等，2017；Shadmehri等，2019）。然而，来自伊朗东北部地区，特别是呼罗珊拉扎维省的数据仍然稀缺。此外，来自邻近群体（包括土耳其队列）以及欧洲和印度人群的研究报道了不同的突变谱（Fu等，2004；Keyser等，2008；Bijarnia等，2008；Christensen等，2004；Gürbüz等，2020）。本研究旨在调查该研究不足人群中GA1儿童GCDH基因突变谱，表征其分子和结构后果，并评估基因型-表型相关性。

各节摘要

研究人群

本横断面分子研究纳入了2022至2024年间转诊至伊朗马什哈德阿克巴尔医院的10例（来自9个家庭）疑似GA1患者。鉴于GA1是一种超罕见疾病，全球患病率约为每90,000至120,000活产儿1例，该队列对于特定地理区域的单中心研究而言具有显著的样本量。纳入标准为：(1) 基于神经症状（巨头畸形，

人口学和临床特征

本研究纳入了10例患者（7例男性，3例女性；性别比2.3:1），来自9个家庭。症状平均发病年龄为6.3个月（范围1–24个月），平均确诊年龄为12.7个月（范围6–24个月），平均入组年龄为9.8岁（范围5–22岁）。7/9个家庭（70%）存在父母近亲结婚。地理分布：40%为城市居民（马什哈德），60%为农村居民（巴哈尔兹、罗斯特卡尔、托尔巴特-贾姆）。临床表现包括严重的全面发育

讨论

本研究提供了来自伊朗东北部呼罗珊拉扎维省GA1儿童GCDH基因突变的首次全面分子表征。我们的研究结果揭示了显著的等位基因异质性，鉴定出潜在的群体特异性新变异，并强调了分子确认在疑似GA1病例中的关键重要性。

结论

本研究扩展了伊朗人群中GCDH突变的分子谱，确定外显子11为主要突变热点，并确认全面的分子分析对于准确的GA1诊断不可或缺。临床疑似病例中阴性结果的高比例强调了整合临床、生化和遗传学方法的需要。这些发现对遗传咨询、产前诊断和新生儿筛查项目具有直接影响

数据和材料可用性

本研究期间生成和/或分析的数据集由于…原因不公开提供，但可通过合理请求从通讯作者处获得。

CRediT作者贡献声明

Sousan Hejazi：软件、数据整理。Peyman Eshraghi：调查、数据整理。Tayebeh Hamzehloei：撰写——初稿、监督。

发表同意

所有作者和参与者均已同意发表本手稿。

伦理批准与参与同意

本研究获得了伊斯兰自由大学德黑兰医学院伦理委员会的伦理批准（IR.IAU.PS.REC.1401.351）。所有参与者在参与本研究前均已获得知情同意。对于未成年参与者，还获得了其父母或法定监护人的知情同意。本研究按照《赫尔辛基宣言》进行。

资金

本研究由Sosan Hejazi自筹资金资助。

利益冲突声明

作者无利益冲突需声明。

致谢

我们感谢患者及其家属参与本研究。

Sousan Hejazi|Peyman Eshraghi|Tayebeh Hamzehloei