《Trends Open》：The role of pathology foundation models in cancer diagnosis, biomarker discovery, and prognosis
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组织病理学仍然是癌症诊断和预后判断的核心，然而不断增长的数据量和复杂性继续对传统病理学工作流程中的可重复性、可扩展性和及时报告提出挑战。人工智能基础模型（foundation models）的出现代表了计算病理学（computational pathology
组织病理学仍然是癌症诊断和预后判断的核心，然而不断增长的数据量和复杂性继续对传统病理学工作流程中的可重复性、可扩展性和及时报告提出挑战。人工智能基础模型（foundation models）的出现代表了计算病理学（computational pathology）的一个有前景的进展，它能够从大规模未标记数据集中学习，并促进多种数据模式的整合，包括组织形态学、空间组学（spatial omics）、基因组学（genomics）、放射学（radiology）和临床记录。虽然最近的综述主要强调了病理基础模型的技术发展，但本综述侧重于它们在癌症诊疗中新兴的临床应用价值。研究人员综合了当前关于基础模型如何支持癌症诊断、生物标志物识别和预后预测的证据，强调了通过自监督学习（self-supervised learning）、大规模预训练（large-scale pretraining）和最少任务特定标注的多模态表示学习（multimodal representation learning）所捕获的生物学见解。研究人员进一步审视了与临床转化相关的机遇和挑战，包括数据异质性（data heterogeneity）、可解释性（interpretability）、计算基础设施（computational infrastructure）、监管和伦理考量，以及在不同医疗系统中的验证。最后，研究人员讨论了病理学家在指导基础模型安全、透明且具有临床意义地整合到癌症病理学中不可或缺的作用，并确定了未来研究和实施的关键优先事项。
**计算病理学中基础模型的演进**
传统上，病理诊断依赖于苏木精-伊红染色（H&E）切片的镜下评估，工作密集且依赖病理学家的专业经验。随着全玻片扫描和数字病理学的快速发展，临床实践已从常规显微镜检查转向数据驱动的计算范式。过去十年间，深度学习尤其是卷积神经网络（CNN）的进展实现了组织病理图像的自动化分析，如肿瘤检测、组织分类和有丝分裂检测。然而，这些传统监督式人工智能框架依赖大量专家标注数据，且在不同机构、扫描仪、染色方案和癌症类型间泛化能力受限。自2020年代初，领域转向自监督表示学习（self-supervised representation learning），CTransPath和基于聚类的对比学习检索（RetCCL）等标志性研究表明，通过自监督预训练学习组织形态学表征可显著提升多个下游病理任务性能并减少标注依赖。近三年，大规模预训练、视觉Transformer（ViT）和多模态学习加速了新一代基础模型的发展。UNI-1/2、Virchow、Prov-GigaPath、临床组织病理学影像评估基础模型（CHIEF）、Transformer病理图像-文本对齐网络（TITAN）、PRISM、病理学图像-文本对比学习模型（CONCH）、KRONOS等通用架构从组织病理图像、空间组学、基因组学、放射学和结构化临床信息中学习综合生物学特征。此外，PROGPATH和GigaTIME等专用模型针对泛癌预后预测和消化系统病理等特定临床需求进行了优化。
**病理基础模型的技术框架与架构**
基础模型通常在大规模数据上对深度神经网络进行预训练，无需任务特定监督即可学习通用特征。模型通过预测数据掩蔽部分、匹配图文对或重建图像补丁等方式学习有用特征。预训练后的基础模型可通过零样本学习（zero-shot learning）、少样本学习（few-shot learning）或微调（fine-tuning）适应下游任务。基础模型与规模化密切相关，但数据多样性、质量和生物学代表性同样关键。
视觉Transformer基础模型：ViT已成为当代病理学基础模型的基石，其将图像分割为补丁单元并通过注意力机制捕获补丁间关系。Virchow-2和Phikon V2利用无标签知识蒸馏v2（DINOv2）框架，采用师生训练策略学习不变性和判别性特征。多数视觉模型如通用病理基础模型（GPFM）、Virchow-2、Phikon-V2、Prov-GigaPath和UNI-1/2基于常规组织病理图像训练，广泛适用于诊断、预后和生物标志物发现任务。KRONOS则在多重免疫荧光（mIF）图像上预训练，覆盖175种蛋白标志物和16种组织类型，支持细胞表型分型、组织分类和患者分层。然而，视觉模型仅依赖像素数据的视觉空间特征，难以结合临床推理中的多模态信息。
多模态基础模型：多模态模型可整合全玻片图像、电子健康记录、分子表型、放射学图像和实验室结果，提供汇聚证据链。PathChat通过对齐全玻片图像与对应文本报告实现跨模态联合学习。技术上，多模态框架结合ViT图像编码器和Transformer语言模型，通过共享潜在空间或交叉注意力机制进行信息交换。病理学语言-图像预训练模型（PLIP）、统一掩蔽建模多模态Transformer（MUSK）、H&E图像鲁棒原位免疫荧光模型（ROSIE）和CHIEF等模型分别通过将组织学图像与文本、分子表型或空间蛋白质组学对齐来实现跨域泛化。然而，多模态模型面临数据异质性、标注协议不一致、可解释性和计算需求增加等挑战。
**病理基础模型的临床应用**
癌症检测、分类和分型：Prov-GigaPath和Virchow-2/2G等模型专门处理全玻片图像的巨大尺寸和复杂性。Virchow作为泛癌检测器在常见和罕见癌症中均展现高标本水平准确率。基础模型的图像嵌入还可支持有丝分裂图分类等需要精细形态学细节的任务，有助于肿瘤分级和预后评估。
分子分型和突变预测：基础模型可直接从免疫组织化学（IHC）图像自动化乳腺癌等癌症的分子分型。在肺腺癌队列中，研究者利用全玻片图像预测表皮生长因子受体（EGFR）突变，曲线下面积（AUC）达0.933。通过多实例学习技术，研究者识别了间变性淋巴瘤激酶（ALK）、B-Raf原癌基因（BRAF）、EGFR、erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）和间质-上皮转化因子（MET）六种可操作的非小细胞肺癌驱动突变。然而，基于组织学的分子预测可能部分依赖混杂的临床病理特征，需进行偏倚感知评估和前瞻性验证。
肿瘤微环境表征：ImmuNet和HistoTME等模型实现了免疫细胞浸润和空间分布的高分辨率映射，量化肿瘤浸润淋巴细胞等生物标志物。Phikon-V2、PLIP和CONCH关注肿瘤微环境的空间和细胞复杂性。PathChat、H-Optimus-0和GigaTIME整合组织病理数据与空间转录组或蛋白质组图谱，揭示肿瘤微环境异质性。计算推断的免疫、基质或分子特征应视为现有病理学或分子检测的补充而非直接替代。
预测患者结局和生存：KRONOS、MUSK、GigaTIME和PRISM2等模型基于组织学或空间组学水平的预后标志物进行患者分层。ROSIE和CHIEF通过分析全玻片图像中的复杂肿瘤结构和分子关联支持预后判断。这些模型学习捕获肿瘤形态、空间组织及恶性、免疫和基质成分间相互作用的可迁移表示，实现比传统窄训练方法更准确的风险分层和生存预测。
报告生成和诊断辅助：Prov-GigaPath等模型可整合全玻片图像和文本报告，促进自动化病理报告生成。人工智能驱动的报告生成可减少手动转录错误、缩短报告周转时间，并辅助突出诊断特征和总结生物标志物发现。
**病理基础模型的比较景观与临床就绪度**
视觉模型目前临床成熟度最高，利用常规可用的数字化病理切片并兼容现有数字病理工作流程，在肿瘤检测、分类、分级和分子改变预测方面表现良好。多模态模型可整合基因组学、转录组学、空间分析和临床信息，更全面地表征肿瘤生物学，但需要大型配对数据集、复杂的数据协调和更高计算需求，目前主要处于研究阶段。临床应用需综合考虑跨机构稳健性、可解释性、计算需求、标注负担、前瞻性验证和提供超越现有病理评估的临床意义。
**临床实施的挑战与考量**
整合到病理工作流程：HistoGPT等模型利用视觉-语言能力从全玻片图像生成临床级病理报告草稿。基础模型可用于切片分诊、技术伪影识别、感兴趣区域标注和第二读者意见，提高诊断一致性。
诊断准确性和模型泛化挑战：数据异质性导致域偏移，影响模型在未见染色方案、扫描仪伪影或人口统计学变化下的准确性。丰富标注数据集的可获得性有限，限制了模型性能和泛化能力，尤其对罕见癌症和新生物标志物。可解释性框架需超越基础可视化以实现更稳健的模型理解。
伦理和监管考量：涉及数据隐私、公平性、透明度和临床问责。训练数据多来源于患者衍生数字切片和临床元数据，需严格管理患者同意、数据匿名化和安全。算法偏倚可能导致少数和代表性不足人群的模型可靠性下降，需要全面错误报告、严格验证和模型决策审计能力。监管机构应开发针对医疗人工智能的评估算法，包括模型验证、偏倚评估和持续上市后监测。
技术和基础设施挑战：训练大规模Transformer架构需要高带宽图形处理单元集群，成本高昂。全玻片图像的高维度和异质染色需要标准化的预处理和质量控制流程。实时推断面临多分辨率输入和多模态数据整合的延迟问题。联邦学习范式仍不成熟。模型需在不同机构、扫描仪、染色方案和患者群体中验证，并进行前瞻性临床研究评估其对诊断准确性和患者结局的影响。
病理学家的培训、接受和信任：全球病理学界对人工智能支持率约为75-80%，但存在对岗位替代和技能退化的担忧。需将人工智能教育纳入住院医师培训、持续专业发展和机构研讨会，提升病理学家的AI素养。
可解释性和解释性：现有方法包括显著性图可视化（saliency map visualisation）和基于概念对齐的ConcepPath方法。CPathAgent采用多阶段训练整合补丁、区域和全玻片级信息以模拟病理学家的逻辑推理。组织病理学补丁干预预测框架（HIPPO）旨在减少偏倚并定量评估组织特征对模型预测的贡献，但这些方法仍处于早期阶段。
**结论与未来展望**
病理基础模型正朝着能够统一组织形态、分子改变、空间组织和临床背景的通用系统发展。未来发展方向应是人机协同伙伴关系而非替代病理学家。最有临床影响力的进展将来自增强专家解读、提高诊断一致性、减少分析负担和支持精准肿瘤学决策的系统。实现这一愿景需要结合技术创新与严格外部验证、前瞻性临床评估、多学科协作和持续上市后监测。若这些挑战得以克服，病理基础模型有望成为下一代精准肿瘤学的基石，实现癌症诊断、预后判断和治疗选择的更整合、可扩展和生物学信息驱动方法。
