《Trends Open》：Nondegradative ubiquitination organizes therapy-relevant stress assemblies
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癌症治疗可触发快速DNA损伤、RNA应激、蛋白质毒性应激和先天免疫信号，随后延迟的转录和降解程序占据主导。非降解性泛素信号如何组织这些早期反应仍不清楚。本综述考察了DNA损伤灶、RNA应激凝聚体和先天免疫信号体，重点关注泛素写入器、擦除器、链结构、底物、解码器
癌症治疗可触发快速DNA损伤、RNA应激、蛋白质毒性应激和先天免疫信号，随后延迟的转录和降解程序占据主导。非降解性泛素信号如何组织这些早期反应仍不清楚。本综述考察了DNA损伤灶、RNA应激凝聚体和先天免疫信号体，重点关注泛素写入器、擦除器、链结构、底物、解码器和组装输出。最近关于环指蛋白168（RNF168）凝聚、三基序蛋白25（TRIM25）-G3BP应激颗粒组装因子1（G3BP1）共凝聚以及泛素特异性肽酶8（USP8）-DEAD盒螺旋酶3 X连锁（DDX3X）对环鸟苷一磷酸（GMP）-腺苷一磷酸（AMP）合酶凝聚的调控研究表明，泛素可在不需要底物周转的情况下调节空间组织。这些证据支持一个以易组装枢纽底物为中心的组装密码框架，同时将治疗本源的DNA修复证据与抗病毒和炎症延伸区分开来。该框架提供了可检验的标准、机制边界和情境特异性的治疗机会。
**泛素引导的应激组织**：癌症治疗在明显细胞死亡前即可诱导急性细胞内应激。电离辐射、DNA损伤化疗、蛋白毒性药物等可迅速触发DNA损伤信号、RNA应激、蛋白稳态失衡和先天免疫激活。这些早期反应要求细胞在转录重塑和蛋白稳态程序主导前，快速组装分子群落以完成修复、适应或警报。泛素信号通过E1-E2-E3酶联级联产生，去泛素化酶（DUB）负责移除或编辑泛素链。非降解性泛素化在此定义为不以底物降解为主要即时后果，而是调控其定位、相互作用网络、组装能力或信号输出的泛素修饰。文章提出“组装密码”概念，描述泛素依赖的写入、读取或擦除事件引起空间组织的可测量变化——如募集、灶形成、凝聚或复合物组成改变——并伴随相应功能输出。近年证据显示，RNF168的K63链依赖性凝聚、TRIM25-G3BP1共凝聚及USP8-DDX3X对cGAS凝聚的调控均表明，泛素信号可作为局部组织输入控制应激组装形成、成熟和信号效率。同时，不同系统的证据等级明显差异：DNA损伤灶具有最直接的治疗本源支持，而RNA应激凝聚体和先天免疫信号体部分来自抗病毒或炎症模型。
**代表性系统**：文章选择三类应激响应组装作为代表：核内DNA损伤灶、胞质RNA应激凝聚体和泛素敏感的先天免疫信号体。选择依据是它们共享功能逻辑：泛素化写入或编辑重组局部蛋白群落、改变组装能力并调节信号输出，而无需立即底物降解。DNA损伤灶作为治疗本源基准，RNA和免疫系统提供机制上信息丰富的延伸。
**DNA损伤灶**：电离辐射产生的DNA双链断裂（DSB）被迅速转化为照射诱导灶。RNF8-UBE2N-RNF168级联在染色质上建立泛素化环境，其中RNF168将H2A/H2AX在K13/15位点泛素化，并与K63链共同为下游修复因子提供停靠平台。RNF168还可泛素化53BP1以促进其稳定募集。RAP80通过串联泛素相互作用基序解码K63富集环境并介导BRCA1-A复合物形成。在灶重塑层面，SPOP将53BP1多聚泛素化并通过p97/VCP提取，从而偏向同源重组。近期研究进一步证明K63链促进RNF168液-液相分离，加速DSB处的募集并增强下游修复效率；
