《Cell Press Blue》：Hypoxia-regulated programmed cell death in cancer: Mechanisms, crosstalk, and therapeutic opportunities
编辑推荐：
缺氧是肿瘤微环境的一个标志性特征，通过重塑细胞命运决定，深刻影响肿瘤进展、治疗耐药和免疫应答。程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）包含多种受遗传调控的通路，包括细胞凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis
缺氧是肿瘤微环境的一个标志性特征，通过重塑细胞命运决定，深刻影响肿瘤进展、治疗耐药和免疫应答。程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）包含多种受遗传调控的通路，包括细胞凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）、自噬性细胞死亡（autophagic cell death）、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）。尽管缺氧与单一PCD模式之间的相互作用已被广泛研究，但调控它们协调一致的原则仍知之甚少。在本综述中，研究人员提出了一个整合框架，描述缺氧如何通过氧感知通路、缺氧诱导因子（HIF）依赖性和HIF非依赖性信号传导、代谢重编程以及环境特异性微环境线索来协调多种形式的PCD。研究人员强调了PCD模式之间的串扰（crosstalk），讨论了氧梯度、HIF亚型活性、代谢状态和肿瘤异质性如何决定细胞命运决策，并考察了利用缺氧调控细胞死亡的新兴治疗策略。通过将多种PCD通路整合到一个统一的概念框架中，本综述为缺氧肿瘤中细胞死亡的调控提供了新视角，并指出了开发更有效癌症疗法的机遇。
实体瘤中的缺氧微环境
肿瘤微环境中的氧感知：实体瘤常存在缺氧区域，约90%的实体瘤可检测到缺氧。肿瘤缺氧源于癌细胞的高耗氧与血管供应不足之间的失衡，血管结构功能异常加剧了供氧障碍。根据发生机制，缺氧可分为慢性（扩散限制性）、急性（灌注限制性）和贫血性三类。慢性缺氧促进侵袭性表型选择，急性缺氧反复的再氧合导致活性氧（ROS）升高，对程序性细胞死亡（PCD）调控有重要影响。缺氧区域可预测多种实体瘤的不良预后。
氧感知通路的调控机制：该部分主要阐述缺氧诱导因子（HIF）及其调控。人类基因组编码HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，它们与ARNT形成异二聚体。常氧下，脯氨酰羟化酶（PHD）羟化HIF-α特定脯氨酸，促使其被VHL识别并泛素化降解。缺氧时PHD失活，HIF-α稳定并转位至核内，与p300/CBP结合，调控靶基因转录。HIF-1α和HIF-2α在靶基因选择、激活动力学等方面存在差异。PHD（EglN1/2/3）是氧敏感的关键酶，其中PHD2主要调控HIF-1α，并存在反馈调节。此外，FIH可羟化HIF-α的C端反式激活域天冬酰胺，抑制其转录活性。
缺氧影响肿瘤中的PCD反应
细胞凋亡：缺氧主要通过HIF-1依赖性和非依赖性机制抑制凋亡。HIF-1下调促凋亡蛋白Bid、Bad、Bax，上调抗凋亡蛋白IAP-2；同时，低氧诱导的糖酵解产生甲基乙二醛，癌细胞上调乙二醛酶I（glyoxalase I）进行解毒，从而抵抗化疗诱导的凋亡。p53在缺氧条件下有时表现出促生存作用。
坏死性凋亡：缺氧对坏死性凋亡呈双向调节。一方面，缺氧抑制EglN1（PHD2）对RIPK1的羟化抑制，解除RIPK1活性限制，促进RIPK1-RIPK3-MLKL通路激活；在结直肠癌细胞中，缺氧诱导RIPK1-RIPK3复合物形成，而果糖可抑制该过程。另一方面，在肝细胞癌中，缺氧上调lncRNA HABON，通过结合VDAC1抑制坏死性凋亡。因此，缺氧的净效应取决于细胞环境与缺氧程度。
焦亡：缺氧可通过HIF依赖和HIF非依赖途径促进焦亡。HIF-1α上调PD-L1，后者与p-STAT3复合于GSDMC启动子，激活GSDMC表达，在TNF-α存在时caspase-8切割GSDMC产生N-GSDMC孔道，导致TNF-α诱导的凋亡转为焦亡。此外，PTP1B-RNF213-CYLD-NLRP3轴介导缺氧诱导的焦亡。MAPK信号通路也参与调控。焦亡的免疫后果取决于其时空动态，慢性低水平焦亡可能促进免疫抑制，急性强烈焦亡则增强抗肿瘤免疫。
自噬性细胞死亡：缺氧通过HIF-1α上调BNIP3、REDD1等，抑制mTORC1，激活自噬。大多数情况下，自噬是促生存机制，帮助癌细胞耐受代谢应激并导致治疗耐药。但在缺氧严重或持续时，过度自噬可导致自噬性细胞死亡。缺氧诱导的线粒体自噬可影响细胞命运，如再氧合后从凋亡转向坏死。
铁死亡：缺氧通常抑制铁死亡。HIF-1α通过上调SLC7A11、SLC1A1促进胱氨酸摄取，并诱导乳酸产生、螯合铁离子，从而抑制脂质过氧化。HIF-2α则可能促进铁死亡，因此HIF-1α/HIF-2α比例决定铁死亡敏感性。另有研究发现缺氧以不依赖PHD/HIF的方式通过非经典氧传感蛋白KDM6A抑制铁死亡。
铜死亡：缺氧通过HIF-1α介导铜死亡抵抗。HIF-1α上调PDK1/PDK3，磷酸化DLAT并促进其泛素化降解，减少铜结合靶点；同时，HIF-1α转录激活金属硫蛋白MT2A，螯合铜离子。铜离子自身也能稳定HIF-1α，形成正反馈。基于此，HIF抑制剂联合铜离子载体具有协同抗肿瘤潜力。
HIF调控的miRNA在细胞死亡中的作用：miR-210是缺氧最稳定的HIF-1靶标。它通过下调AIFM3阻断细胞色素c释放，抑制caspase依赖性凋亡；靶向CASP8AP2干扰caspase-8活化，减弱Fas介导的凋亡；抑制SIN3A促进增殖并减少凋亡。此外，miR-210还可通过靶向ISCU影响铁硫簇组装，调节铁死亡敏感性，并参与自噬调节。
缺氧条件下PCD模式间的串扰：缺氧下PCD通路形成相互连接的网络。典型串扰包括凋亡向坏死性凋亡的转换：当caspase-8功能受损时，缺氧解除EglN1对RIPK1的抑制，并诱导线粒体自噬，促进再氧合后向坏死性凋亡转变，增强免疫原性。自噬与铁死亡之间呈双向关系：NCOA4介导的铁蛋白自噬释放铁离子促进铁死亡，而选择性自噬清除脂质过氧化物和受损线粒体则抑制铁死亡。缺氧诱导的自噬（通过BNIP3等）与铁死亡抑制协同保护癌细胞。焦亡与免疫微环境相互作用，其时空动态决定免疫抑制或激活。HIF-1α/HIF-2α平衡和代谢重编程（如铁代谢）是共享调节节点，为联合治疗提供靶点。
靶向缺氧的治疗意义
改善肿瘤氧合：高压氧、carbogen（95%氧+5%二氧化碳）及轻度热疗可改善肿瘤氧合，增强放化疗敏感性。纳米技术如全氟化碳纳米粒和MnO
2纳米粒可递送氧或原位产氧，协同增强光动力、化疗及免疫治疗疗效。
靶向缺氧诱导因子信号通路：HIF-2α特异性抑制剂（如PT2385、belzutifan）已取得突破，belzutifan获批用于VHL相关肿瘤。HIF-1α抑制剂开发因结构差异而滞后，但间接策略及新型药物设计正在探索。PHD抑制剂（roxadustat等）稳定HIF，在贫血治疗中获批，但在肿瘤应用中可能促进肿瘤生长，需谨慎评估。
缺氧激活前药：HAPs利用缺氧环境还原释放细胞毒药物。Evofosfamide（TH-302）是代表药物，其3期试验未达主要终点，但与免疫检查点抑制剂联合
