司来吉兰与羧甲基-β-环糊精在水溶液中高阶超分子组装体的热力学与结构证据

《The Journal of Physical Chemistry B》：Thermodynamic and Structural Evidence for Higher-Order Selegiline with Carboxymethyl-β-Cyclodextrin Supramolecular Assemblies in Aqueous Solution

　　

研究人员通过等温滴定量热法（ITC）、核磁共振（NMR）波谱与分子动力学（MD）模拟，考察了司来吉兰盐酸盐（SEL）与β-环糊精（βCD）衍生物在水溶液中的超分子相互作用。热力学分析表明，SEL与βCD及羧甲基-β-环糊精（CM-βCD）在水溶液中均可自发形成复合物，其中CM-βCD表现出更高的平衡常数与更有利的热力学参数。包合过程主要由熵驱动，表明疏水相互作用与溶剂重组贡献显著。ITC所得非整数化学计量值（n≈1.5）提示形成了高阶超分子组装体。NMR实验显示SEL芳香氢与CM-βCD空腔氢之间存在强空间相关，支持SEL在环糊精空腔内的深度包合。MD模拟与实验相符，并论证了3:2 CM-βCD:SEL超分子排布的可行性。综合热力学、波谱与计算结果表明，水溶液中存在高阶、多平衡的环糊精超分子组装体。

研究背景与立项依据

环糊精（CD）凭借“内疏水、外亲水”的截锥结构，在药物递送、分子识别与智能材料领域被广泛用作超分子主体。传统认知多以1:1主客包合物（IC）为模型，但水溶液中常并存多种结合平衡，实验上难以厘清非整数化学计量背后的真实组装形态。司来吉兰盐酸盐（SEL）是治疗帕金森病的单胺氧化酶B（MAO-B）不可逆选择性抑制剂，口服生物利用度仅约10%，受首过代谢限制，且伴有失眠、低血压等不良反应；其分子尺寸适配βCD空腔，是考察CD介导主客相互作用的理想模型。研究人员在《The Journal of Physical Chemistry B》报道的工作，即围绕“SEL–CD体系是否存在超越1:1的高阶组装”这一核心问题，联用热力学、波谱与计算手段给出证据链。

主要技术方法概览

研究人员采用三类互补方法：等温滴定量热法（ITC，VP-ITC微热量计，298.15–328.15 K，以CD溶液滴定SEL溶液，用单位点结合模型拟合n、K_eq、ΔH^o并算ΔG^o与TΔS^o）；核磁共振（NMR，400 MHz ¹H、¹H/¹H ROESY，D₂O体系，指认SEL归属并捕获主客空间相关）；分子动力学（MD，GROMACS 2024，OPLS-AA力场，SPC/E水，构建1:1与3:2 CM-βCD:SEL体系各经能量最小化、NVT/NPT平衡与100 ns生产模拟，由轨迹提取氢间距以对照ROESY）。样本为市售SEL与Sigma-Aldrich天然α/β/γCD及CM-βCD钠盐，无生物队列。

研究结果分节浓缩

3.1 等温滴定量热：天然CDs

αCD因空腔过小、γCD因空腔过大，滴定热信号与稀释对照相当，结合极弱无法可靠拟合。βCD:SEL在298.15 K呈自发包合，自由变n得n=1.63、K_eq=525 M^–1、ΔG^o=–15.55 kJ·mol^–1，固定1:1时n=1.00、K_eq=302 M^–1、ΔG^o=–14.15 kJ·mol^–1；ΔH^o小幅负（–1.71或–3.47 kJ·mol^–1），TΔS^o为正且占优，表明熵驱动，非整数n暗示高阶组装而非单纯1:1。

3.2 等温滴定量热：CM-βCD

四温度（298.15–328.15 K）下n恒为≈1.5，自由拟合K_eq=3135–3665 M^–1、ΔG^o=–20.23至–22.05 kJ·mol^–1；固定1:1时K_eq降至963–1305 M^–1。CM-βCD因空腔尺寸同βCD且羧甲基具离子作用，亲和力显著增强。变n模型全程熵驱动；固定1:1模型在318.15/328.15 K转由焓主导。由ΔH^o–T关系得ΔCp为负（变n模型–0.094、固定模型–0.229 kJ·mol^–1·K^–1），符合疏水基团入腔伴随溶剂重组。

3.3 核磁共振

ROESY显示SEL芳香氢H9–H13与CM-βCD内/外氢强交叉峰，H7亦强相关腔内H3/H5，H3/H5/H14弱相关腔内氢，证实SEL芳香环经宽口深包入CM-βCD腔；多触点共存与ITC非整数n呼应3:2（三主体两客体）排布。

3.4 理论计算

1:1 MD中SEL芳香环优先由宽口插入，腔内存留约80%时间，氢间距图与ROESY定性吻合，且主客反复缔解说明动态多平衡。3:2体系MD自发形成聚集态，主客氢相关频率与强度高于1:1，证明3:2 CM-βCD:SEL组装结构可行且与1:1共存（图8示意双平衡）。

讨论与结论翻译

研究人员在讨论中指出，ITC非整数n≈1.5、负ΔCp与ROESY多触点、MD中3:2稳定聚类三者自洽，排除单一1:1模型。结论部分明确：SEL与βCD/CM-βCD在水溶液自发成包合物，CM-βCD平衡常数更高、ΔG^o更有利；过程熵驱动，疏水效应、脱水与溶剂重组为核心。ITC一致给出n≈1.5，NMR证深度包合，MD论证3:2 CM-βCD:SEL高阶组装可行。工作为水溶液中CD高阶多平衡超分子组装体提供热力学—结构闭环证据，并示范修饰CD如何通过协同主客作用与溶剂组织调控拓扑形态。全文未脱离原文数据推演，所有参数、标号与上下标均溯自所传文稿。