《Science Progress》：The mediating effects of the triglyceride-glucose index in the association between circadian syndrome and breast cancer: Evidence based on NHANES and TCGA databases
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目的：乳腺癌（breast cancer, BC）是全球女性面临的重大健康问题。尽管胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和昼夜节律紊乱均与BC相关，但二者的交互作用仍不清楚。本研究探讨了昼夜节律综合征（circadian syndrome
目的：乳腺癌（breast cancer, BC）是全球女性面临的重大健康问题。尽管胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和昼夜节律紊乱均与BC相关，但二者的交互作用仍不清楚。本研究探讨了昼夜节律综合征（circadian syndrome, CircS）与BC之间的关联，并探索了甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数的中介作用及相关分子机制。方法：这项横断面研究分析了来自2005–2014年美国国家健康与营养调查（NHANES）的5,498名女性。采用多变量逻辑回归评估CircS与BC的关联，并通过中介分析评估TyG的间接效应。生物信息学验证使用TCGA-BRCA数据，包括TyG和昼夜节律相关基因集的差异表达、生存分析和通路富集。结果：在5,498名参与者中，158人患有BC。在调整社会人口学、生活方式和心血管因素后，CircS与较高的BC风险显著相关（OR = 2.07，95% CI：1.12–3.83）。TyG指数每增加一个单位也与BC风险增加相关（OR = 1.64，95% CI：1.20–2.23）。中介分析显示，TyG指数介导了CircS对BC效应的10.84%（间接效应：0.0042，95% CI：0.0011–0.0103）。生物信息学分析确定了肿瘤中失调的预后相关昼夜节律差异表达基因（DEGs）和胰岛素受体DEGs，其表达与总生存期相关。这些基因共同富集于脂质代谢和MAPK信号等致癌通路。结论：这项具有全国代表性的研究表明，CircS与较高的BC患病率密切相关，而IR（以TyG指数衡量）部分介导了这种关联。分子证据表明，昼夜节律和代谢紊乱汇聚于关键信号通路，提示其在BC发生发展中具有协同作用。
**论文解读：昼夜节律综合征与乳腺癌的关联及TyG指数的中介效应——基于NHANES和TCGA数据库的整合分析**
**一、研究背景与问题提出**
乳腺癌（breast cancer, BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤和癌症相关死亡的主要原因之一，构成重大公共卫生挑战。近年来，胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和昼夜节律紊乱被分别确认为BC发生发展的重要危险因素。IR通过高胰岛素血症和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）生物利用度增高，激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，并与雌激素信号交互，促进乳腺肿瘤发生。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数已被验证为IR的可靠且易获取的替代标志物。与此同时，昼夜节律紊乱可通过改变激素分泌、免疫功能和细胞代谢，激活致癌通路并损害DNA修复机制。2019年提出的昼夜节律综合征（circadian syndrome, CircS）整合了代谢异常、睡眠障碍和情绪紊乱等核心要素，比传统代谢综合征更全面地反映昼夜节律失调的临床实体。然而，目前尚缺乏基于人群的研究探讨IR（以TyG指数衡量）是否在CircS与BC关联中起中介作用，两者的共享分子机制亦不明确。因此，本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）和癌症基因组图谱（TCGA）数据，旨在评估CircS与BC患病率的关联，量化TyG指数的中介效应，并通过生物信息学分析探索潜在的分子机制。
**二、研究设计与方法概述**
该研究为横断面设计，纳入NHANES 2005–2014年共5,498名成年女性，其中158例具有BC病史。CircS定义为符合腰围增大、空腹血糖升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、高血压、睡眠时间缩短和抑郁等7项组分中至少4项。TyG指数按公式Ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]计算。统计分析采用加权多变量逻辑回归（multivariable logistic regression, MLR）评估CircS和TyG与BC的关联，并构建三个逐步调整模型：模型1未调整；模型2调整年龄、BMI、种族、教育、婚姻状况和贫困收入比（PIR）；模型3进一步调整吸烟、饮酒、激素使用及心血管合并症。中介分析采用系数乘积法并自举（bootstrap）1000次估计置信区间。敏感性分析包括未加权逻辑回归和倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）。生物信息学方面，从GSEA/MSigDB数据库获取昼夜节律和IR相关基因集，结合TCGA-BRCA的1,103例肿瘤和113例正常组织转录组数据，识别差异表达基因（DEGs）、预后相关基因，并开展生存分析、ROC曲线、相关性和GSVA通路富集分析。
**三、主要研究结果**
**1. 基线特征**：与无BC者相比，BC患者年龄更大（>60岁占72.40% vs. 24.09%），非西班牙裔白人比例更高，丧偶/离婚/分居者更多，TyG指数、高血压、糖尿病及CircS患病率均显著升高（均p<0.001）。两组的BMI、腰围、睡眠时间、冠心病、吸烟和饮酒无显著差异。
**2. CircS与BC的正向关联**：未调整模型中，CircS者BC患病风险显著升高（OR=3.29，95%CI：2.10–5.16）。逐步调整后，关联仍显著，最终模型（模型3）中CircS与BC风险增加107%相关（OR=2.07，95%CI：1.12–3.83）。
**3. TyG指数与BC患病率**：作为连续变量，TyG指数每增加一个单位，BC风险在完全调整模型中增加64%（OR=1.64，95%CI：1.20–2.23）。按三分位数分析，最高三分位数组（T3）与最低组相比，BC风险增加122%（OR=2.22，95%CI：1.07–4.62）。
**4. 亚组交互效应**：年龄和受教育程度显著修饰CircS与BC的关联（交互p分别为0.003和0.047）。≤60岁人群中，CircS与BC关联尤为显著（OR=6.50，95%CI：1.45–29.06），而>60岁人群不显著。仅高中学历/同等学力组显示显著关联（OR=4.82，95%CI：1.30–17.80）。其他种族（非非西班牙裔白人）、已婚/同居者、不饮酒者、不使用激素者及无心血管病史者中关联更明显。
**5. TyG指数在CircS与BC关联中的中介效应**：中介分析显示，直接效应（DE）为0.0341（95%CI：0.0160–0.0410），间接效应（IE）为0.0042（95%CI：0.0011–0.0103），TyG指数介导了总效应的10.84%。
**6. 敏感性分析**：未加权逻辑回归（OR=1.66，95%CI：1.15–2.43）和PSM匹配后（OR=1.84，95%CI：1.05–3.22）均证实CircS与BC的关联稳健。
**7. 预后相关昼夜节律和IR基因的识别**：在TCGA-BRCA中，获得5个预后相关昼夜节律DEGs（CR-DEGs）和2个预后相关IR-DEGs。其中ACSL1和SOCS3在正常组织中高表达，低表达ACSL1与较好预后相关，而SOCS3趋势相反。SUV39H2在肿瘤中上调并与较差预后相关。EGR3、KLF15、NR1H3和NTRK3在所有肿瘤亚型中表达低于正常组织，高表达与较好预后相关。
**8. 诊断价值与通路富集**：ACSL1（AUC=0.890）和KLF15（AUC=0.969）表现出良好的肿瘤鉴别能力。GSVA分析显示，这些基因富集于肿瘤进展（癌症通路、细胞周期）、代谢调节（脂质代谢、II型糖尿病通路）、信号转导（MAPK、Wnt通路）和免疫相关通路，同时一致抑制遗传信息处理（RNA降解、DNA修复）和基础代谢通路。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，CircS与BC的显著关联（完全调整OR=2.07）支持昼夜节律紊乱在致癌中的作用。复合的CircS指标比单一组分更强地预测BC风险。机制上，昼夜节律紊乱导致褪黑素分泌受损，丧失直接抑癌作用并增强雌激素受体信号，同时核心时钟基因（CLOCK、BMAL1、PER家族）调控细胞周期、DNA修复和凋亡，其失调促进肿瘤发生。TyG指数与BC的正向关联突出了IR在BC发病中的关键角色。高胰岛素血症激活PI3K/Akt和MAPK通路，并降低性激素结合球蛋白（SHBG）合成，增加生物可利用雌二醇。中介分析揭示TyG仅介导10.84%的效应，提示其他机制如炎症、氧化应激、肠道菌群改变和时钟基因失调也参与其中。亚组分析中，年轻女性（≤60岁）关联更强可能与围绝经期激素波动和昼夜节律交互有关。生物信息学发现基因呈现“双向失调”模式：促癌基因（如SUV39H2）上调，抑癌/保护基因（如KLF15、SOCS3、NTRK3）下调，且上调基因在Luminal B和Basal样等侵袭性亚型中过度表达。功能富集表明，这些基因主要通过调节脂质代谢和MAPK信号通路协同促进BC发展。
结论部分翻译如下：本研究表明，CircS可能与BC风险升高相关。人群分析提示CircS可能与较高的BC患病率相关。这一关系可能部分由IR（以TyG指数衡量）所介导。在分子水平上，肿瘤组织中代谢和昼夜节律时钟相关基因的双向表达模式，以及ACSL1和SUV39H2等风险相关基因的高表达，可能与不良预后相关。这些基因可能共同激活脂质代谢和MAPK信号等致癌通路。本研究结果提示，代谢过程与昼夜节律时钟功能可能协同促进BC的发生发展。
