您是否知道混杂因素可能使经济评价中获得的结果产生偏倚？

《Medical Decision Making》：Did You Know That Confounding Could Bias Results Obtained within an Economic Evaluation?

　　

背景：真实世界数据在经济评价中的应用日益增多，引发了对混杂偏倚潜在风险的担忧。控制该偏倚的方法已有所发展，但关于混杂如何影响经济评价，仍有许多有待阐明之处。目的：旨在说明未经调整的混杂变量在观察性研究经济评价中的影响。方法：研究人员模拟了2种治疗在9种可能混杂效应情景下的成本与效果。这些情景设定为一种治疗更昂贵且更有效，且混杂因素与结局之间存在轻度相关性。所有情景均评估了400名随机生成个体的增量成本与增量效果，该样本量反映了观察性经济评价中常见的规模。结果通过成本效果平面和成本效果可接受曲线(CEAC)进行展示。结果：模拟结果说明，混杂偏倚可对增量成本和增量效果估计产生显著影响。模拟还表明，混杂因素可通过引起CEAC的移动来影响不确定性评估。此类结果提示，对混杂偏倚考虑不充分可能导致对治疗成本效果的错误判断。讨论：在观察性环境下开展的经济评价结果可能受到混杂的影响。必须努力限制其影响，以确保准确评估治疗的经济价值，并防止潜在的人群健康损失。

《Medical Decision Making》发表的一项研究“您是否知道混杂因素可能使经济评价中获得的结果产生偏倚？”通过模拟数据系统展示了未调整混杂变量在观察性经济评价中的影响。以下是对该论文主体内容的解读。

一、研究背景与目的
经济评价是对卫生技术进行跨学科评估，将治疗的临床与流行病学特征同经济后果相结合，旨在利用循证数据衡量健康项目在资源消耗下产生的获益。随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）虽被视为疗效评估的黄金标准，但其成本高、样本容量受限，难以同时整合临床、流行病学和经济等多方面信息。为克服这些限制，观察性研究（也称非随机研究）能够获取目标人群在真实世界中的成本与效果数据，且通常比RCT更具可行性，因此被越来越多地用于经济评价。然而，观察性研究中患者并非随机分配至治疗组，容易引入混杂偏倚。若在观察性经济评价中未调整这一偏倚，可能导致对不同治疗经济价值的错误判断，进而影响资源分配决策。虽然已有倾向评分、似不相关回归、净货币效益（net monetary benefit, NMB）回归、协变量匹配和贝叶斯推断等调整方法被提出，但许多研究在实践中仍未对混杂进行充分控制。因此，研究人员旨在通过一系列基于合成数据的场景，直观展示混杂因素对观察性经济评价结果的潜在影响，并比较不同方向混杂效应带来的差异。

二、研究方法概述
研究人员设计了一个双臂观察性试验的模拟。每个情景生成400名个体，包括8个独立协变量、二元治疗变量、成本结局和效果结局。治疗分配由协变量通过logit函数决定，成本服从伽马分布，效果服从正态分布。设定新治疗比对照更昂贵且更有效，真实增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）恰好等于支付意愿阈值，即$50,000/质量调整生命年（quality-adjusted life-year, QALY）。共构建9个情景，其中情景V为无混杂参考，其余8个分别模拟混杂对成本、效果或两者在成本效果（cost-effectiveness, CE）平面8个方向上造成线性影响。每个情景重复数据生成10,000次，使用R 4.5.1软件计算未调整的增量成本、增量效果和ICER，并绘制CE平面与CEAC。

三、研究结果
（一）CE平面结果
CE平面展示了不同混杂情景下增量成本和增量效果的分布。与无混杂的情景V相比，仅增加增量成本的情景II中，在$50,000/QALY阈值下，新治疗被评为非成本效果的迭代比例增加了10.4%；仅增加增量效果的情景VI中，被评为成本效果的迭代比例增加了7.3%。当混杂同时使增量成本增加、增量效果减少（情景I）或反之（情景IX）时，对ICER的影响最大。具体而言，情景I中被评为成本效果的迭代比例较情景V减少了17.25%，情景IX则增加了16.13%。这表明，混杂偏倚的方向和幅度会显著改变增量成本与增量效果的估计，从而影响成本效果结论。

（二）CEAC结果
成本效果可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve, CEAC）反映了在不同支付意愿阈值下，各干预具有最高预期净货币效益的概率。模拟得到的CEAC显示，与无混杂情况相比，8种混杂情景的曲线均发生系统性位移。使ICER向上移动的混杂（如增加成本、降低效果，或两者同时，对应情景I、II、IV）会低估更有效且更昂贵干预的价值；相反，使ICER向下移动的混杂（对应情景VI、VIII、IX）会高估此类干预的价值。当混杂使增量成本和增量效果同向变化（情景III和VII）时，其影响较难概括，可能依赖于具体设定。这些结果提示，不充分的混杂调整不仅影响点估计，还会改变不确定性评估，进而可能得出错误的成本效果判断。

四、讨论与结论
在讨论中，研究人员指出真实世界数据在经济评价中的使用日益广泛，但现有实践未能充分应对其中的混杂偏倚风险。模拟数据显示，混杂因素对成本、效果或两者同时作用时，会改变经济评价的关键结果及其不确定性。尤其是当混杂导致成本与效果朝相反方向变化时，最易扭曲ICER估计，甚至可能改变“哪项干预更具成本效果”的结论。研究人员也强调，判断结论是否因未调整混杂而错误，取决于平均增量成本与效果差异、有效样本量以及潜在混杂变量等多种因素。他们提及Vanderweele等提出的E值方法可作为评估风险的一种思路，但也指出该方法难以应对多个混杂因素共同造成偏倚的情况。

研究结论部分可翻译为：总之，在观察性环境中开展经济评价的研究人员，在预期存在总体混杂效应的情况下，必须高度警惕其对结论的影响。除了更充分地认识此类偏倚带来的风险外，还需要进一步研究以更好地了解哪些调整方法能够最适当地纠正这些偏倚。