《Translational Science of Rare Diseases》：Reinvigorating the possibilities: Drug repurposing as a strategic access pathway for rare diseases
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已识别出8000多种罕见病，而仅有少部分疾病拥有可用治疗，加速疗法开发的紧迫性至关重要。药物再利用（drug repurposing）——即识别现有药物的新用途——可能比从头药物开发（de novo drug development）提供更快、更具成本效益的途
已识别出8000多种罕见病，而仅有少部分疾病拥有可用治疗，加速疗法开发的紧迫性至关重要。药物再利用（drug repurposing）——即识别现有药物的新用途——可能比从头药物开发（de novo drug development）提供更快、更具成本效益的途径。因此，在2025年3月5–7日于布鲁塞尔举行的RE(ACT)大会和IRDiRC会议上，针对罕见病的药物再利用成为热点议题。本文基于专家小组的报告和讨论，探讨罕见病药物再利用的现状，包括机遇、挑战和成功案例。关键主题包括协作基础设施、数据驱动创新、以患者为中心，以及制定针对性的监管和商业策略的需求。
**引言**
罕见病（RD）个体上影响少数人群，但总体上影响着全球数百万人，因此构成重大的公共卫生需求。目前全球已识别超过8000种罕见病，通常定义为患病率低于1/2000的疾病，具体患病率阈值因地区而异。约70%的此类疾病为遗传性，且许多在儿童期表现。尽管投资增加、医疗结构改善、患者倡导增强以及监管框架演变，已使超过6000种罕见病的分子病因得以识别，但仅有约500种获批疗法，凸显治疗选择的巨大缺口。传统制药模式因开发成本高、患者群体小、投资回报不确定以及监管路径复杂冗长，难以应对大多数此类疾病。因此，以目前的药物批准速度，需数个世纪才能治疗所有疾病。药物再利用可定义为：将已获准用于一种或多种适应症的现有药品，在其批准标签之外用于新的、不同的治疗适应症的临床研究，旨在获得上市许可。它利用现有非临床、药理学、质量和安全数据，缩短上市时间和降低成本，通常可绕过或简化早期安全性试验。全球主要市场（包括欧洲和美国）已批准约4000种人类用药，存在广泛的分子实体库。因此，药物再利用在罕见病中的潜力和需求巨大。尽管具有产生患者和公共卫生影响的潜力，但研究者发起的再利用药物研究往往无法获得大规模临床试验的足够资金，或难以吸引制药行业兴趣以支持监管过程，尽管早期研究已显示获益迹象。目前，约三分之一的在研孤儿药来源于再利用分子，其余为新活性物质（NAS），其中约40%的NAS用于多种适应症。除效率外，该方法与对疾病生物学理解的新进展一致，即靶向单一分子通路可能惠及多种疾病。但该领域工作并非没有障碍：原始患者群体的获益可能不会转化到另一群体，尽管初步生物学理由看似充分；可能出现意外副作用；监管和法律复杂性常减缓进展。许多再利用项目源于首次开发药物的研究人员——通常是学术或计算研究人员，他们可能缺乏推进项目至监管批准和市场准入所需的经验、基础设施和资源；此外，新适应症注册需要上市许可持有人。因此，再利用的承诺仍未充分实现，研究可能成功，但再利用药物往往未能以新适应症惠及患者。因此，本次会议讨论了克服药物再利用关键挑战的多种方法，包括协作基础设施、数据驱动创新、以患者为中心，以及定制化监管和商业策略的需求。
**会议讨论**
本次再利用会议汇集了关于罕见病药物再利用的互补视角，强调不同模式——学术、患者主导、公私合作——如何加速潜在疗法的可及性。
**协作生态系统与基础设施——联盟的作用**
Donald Lo（EATRIS药物开发主任，REMEDI4ALL欧洲药物再利用平台科学负责人）首先介绍了药物再利用、其在罕见病中的潜在用途以及有助于更好利用再利用的若干领域。药物再利用的重要推动因素是协作基础设施的出现，例如REMEDI4ALL，该平台提供技术、监管、市场和患者参与专业知识。REMEDi4ALL由欧盟委员会提供2500万欧元资助，旨在支持从治疗假说生成到市场准入的整个价值链。关键组成部分包括患者参与、临床前验证、临床开发和市场准入策略，并由培训、国际网络和政策倡导提供支持。四个示范项目——涵盖大流行准备、肿瘤学、超罕见代谢疾病和遗传性骨病——展示了该平台的范围和灵活性。针对多种硫酸酯酶缺乏症（MSD）中他扎罗汀（tazarotene）再利用的示范项目展示了即使在超罕见疾病中再利用的可行性，以及行业在允许获取相关现有质量和临床数据方面的关键作用。有效的患者参与贯穿项目生命周期，影响早期卫生技术评估（HTA）、临床试验设计和监管策略。此外，药物再利用“礼宾”服务为患者、研究人员、行业和资助者等不同利益相关者在不同开发阶段提供支持和指导，迄今已参与来自欧洲和全球的200多个再利用项目。
**SLC6A1再利用历程——患者力量**
Lindsay Randall是两个SLC6A1疾病患儿的母亲，她介绍了一项患者主导的药物再利用工作。SLC6A1疾病是一种神经发育障碍，特征为发育迟缓/智力残疾、肌张力减退、癫痫、运动障碍和神经行为表现（包括睡眠障碍）。该病由SLC6A1基因突变引起，该基因编码γ-氨基丁酸（GABA）转运体1，对清除突触间隙GABA至关重要。Randall在诊断过程中经历漫长艰辛后，加入小型在线患者社区，帮助创建国际合作网络，并创立英国非营利组织SLC6A1 Connect UK。美国对应组织SLC6A1 Connect由Amber Freed领导，最初投资基因治疗，但在COVID-19大流行期间将工作扩展到药物再利用。苯丁酸（PBA）被Vanderbilt大学的Kang等人确定为有前景的候选药物，已证明能穿过血脑屏障并在体内外恢复GABA转运体1功能。这导致了一项由患者组织资助的开放标签试验，纳入10名SLC6A1突变个体，使用PBA前药形式——甘油苯丁酸（Ravicti），其生物利用度提高、给药需求减少且无苦味。方案包括四周预评估、六周全剂量、两周减量和两周随访。观察到癫痫频率和脑电图指标的临床改善，一名患者实现持续无发作。此外在认知、言语、行为和整体健康方面也有获益。由于监管和成本障碍，Ravicti的可及性仍受限，未来工作包括与上市许可持有人（MAH）合作制定策略，将Ravicti标签扩展到SLC6A1及其他单基因发育性和癫痫性脑病（包括同一试验中的STXBP1）。其他SLC6A1疾病再利用努力包括N-乙酰-L-亮氨酸（Tanganil），一种曾用于治疗眩晕的药物。一项观察性研究检查了N-乙酰-L-亮氨酸在30名神经发育障碍个体（包括SLC6A1）中的安全性和有效性。57%患者观察到积极反应，27%混合反应，16%无反应。改善最显著的是沟通和运动能力；未报告不良事件。大多数无反应者在分析终点前停药。SLC6A1变异体的功能表征正在非洲爪蟾卵母细胞中进行，聚焦于底物与Na+、GABA和甜菜碱的相互作用。同时，非临床工作正在评估细叶远志皂苷（tenuifolin）上调人类细胞中SLC6A1转录物和GAT-1蛋白表达的能力，旨在改善认知和功能结局。另一项观察性研究展示了使用司替戊醇（STP）作为SLC6A1辅助治疗的3例病例系列，3名难治性癫痫患者在添加该药后癫痫负担显著改善，但仍需进一步工作以理解其意义。该患者驱动模型证明了在罕见神经发育障碍中，将再利用疗法从实验室发现推进到早期临床评估的可行性。新成立的SLC6A1 Europe-研究与支持联盟将进一步整合努力，首次专门的SLC6A1研讨会将于2025年在里斯本举行。
**通过解决市场失灵加速药物再利用——资助者如何提供帮助**
LifeArc是一家英国医学研究慈善机构，是罕见病创新的关键转化桥梁。Catriona Crombie博士（LifeArc罕见病研究负责人）详细介绍了该组织如何应对三个相互关联的优先事项：建设基础设施、加速产品开发和解决市场准入障碍。LifeArc已承诺超过4000万英镑用于在UK创建和维持转化能力，包括：罕见病转化中心——这些协作中心汇集英国各地研究人员，应对罕见病研究转化中的重大挑战；基因治疗创新中心——位于布里斯托尔、伦敦和谢菲尔德，为先进治疗 medicinal products (ATMPs) 提供制造、监管和工艺开发专业知识；专业实验室和办公室——包括位于Stevenage的LifeArc药物发现中心（针对小分子和生物制剂）和位于伦敦Francis Crick研究所的全人抗体发现平台。该分布式基础设施不仅服务于LifeArc自身项目，也为外部学术和慈善主导计划提供共享资源。LifeArc与医学研究理事会（MRC）开发的再利用药物工具包（Repurposing Medicines Toolkit）提供过程导航指导。LifeArc支持超过92个罕见病项目，涵盖开发管线的多个阶段，重点关注“学术界之后、风险投资之前”的空白区，许多有前景的发现在此停滞。支持包括资助转化性概念验证研究、提供科学项目管理、测定开发和药物化学，并促进早期临床试验。项目示例包括：神经铁蛋白病和去铁酮（deferiprone）再利用——与Patrick Chinnery教授的DefINE试验团队合作，确保药物供应、开发安慰剂并规划标签扩展路径；大疱性表皮松解症——与Debra Austria合作发起250万英镑定向招标，寻求抗炎和抗纤维化再利用候选药物，旨在减少伤口负担和预防癌症进展。LifeArc认识到，如果疗法不能惠及患者，成功的临床试验是不够的。因此他们设立了市场失灵工作组，调查使罕见病疗法商业上缺乏吸引力的结构性障碍，包括：患者数量少导致收入潜力有限；专业制造的高成本；缺乏诊断路径；招募缓慢；国家和国际机构间缺乏监管一致性。该工作组与监管机构、行业和患者群体合作共同开发解决方案，包括替代准入模式和报销策略。计划发布一份包含政策建议的白皮书，以案例研究和利益相关者研讨会为依据。LifeArc将其工作与即将发布的英国罕见病框架2026保持一致，重点是：改善诊断和数据共享；支持创新者的基础设施和监管指导；实现获批疗法的公平市场准入；建立学术界、行业和患者社区之间的伙伴关系以共享国际专业知识。通过整合再利用平台、定向资助、基础设施投资和市场准入倡导，LifeArc确立了自己作为临床项目直接推动者和罕见病创新系统级催化剂的地位。
**用于感染性和罕见病的药物再利用——展示学术机构活动**
最后，Philip Gribbon代表Fraunhofer转化医学和药理学研究所（ITMP）介绍了支持药物再利用工作的另一种策略和平台。Fraunhofer是德国应用科学研究所，预算30亿欧元，员工超过30000人，拥有76个研究所。Fraunhofer将工业伙伴关系与公共资助科学相结合，提供应用导向的研究，快速从实验室转向实际影响。Fraunhofer ITMP的药物再利用管线围绕三个轴心：生物学、测定和模型；筛选和化学；数据和信息学。Fraunhofer认为罕见病药物开发有三个关键步骤：针对给定适应症识别候选分子，建立假说生成；在临床前模型中评估药物作用的机制；以及（如果安全数据已可用且剂量、给药途径和条件等效）在II期临床试验中评估疗效。为寻找最有前景的候选药物，Fraunhofer采用一系列互补策略。特征匹配（signature matching）将药物的分子“指纹”与疾病表达谱进行比较以预测逆转效应。计算对接（computational docking）将数千种已知药物对接到蛋白质结构上以揭示潜在结合伙伴，而真实世界数据挖掘（电子健康记录、上市后监测和试验数据库）可发现意外的治疗机会。这些方法得到Fraunhofer药物再利用库（Drug Repurposing Library）中靶点和表型测定的体外筛选支持——该库包含5600种化合物，其中超过3000种临床阶段分子具有充分记录的疗效和副作用特征。该研究所的能力已在高风险环境中得到验证。COVID-19期间，Fraunhofer部署大规模表型筛选、高内涵成像和X射线晶体学来识别SARS-CoV-2抑制剂，并公开共享FAIR数据集。当前罕见病项目包括TREAT-KCNQ，该课题在欧洲罕见病联合计划下探索KCNQ2相关发育性和癫痫性脑病的疗法。
**讨论**
**人员平台在罕见病药物再利用中的作用**
专门的药物再利用平台已成为将有前景的假说转化为患者可及疗法的关键推动因素，尤其是在传统商业开发激励薄弱的罕见病领域。这些平台——无论是像美国国家转化科学促进中心（NCATS）这样的集中枢纽，还是像欧洲REMEDi4ALL这样的分布式网络——为从发现到临床实施提供多学科专业知识、基础设施和监管路径的结构化获取途径。通过将药物化学、毒理学、数字方法、药代动力学、制造、生物标志物开发、临床试验设计和市场准入规划整合到单一协作框架中，平台有助于解决阻碍许多研究者发起项目的“专业知识差距”。除了技术支持，这些平台还充当资助者、监管机构和行业的汇聚点，协调激励措施并加速知识交流。因此，它们不仅提高再利用项目的成功率，还创建能够大规模提供罕见病治疗的可持续生态系统。
**数据、人工智能和理性发现**
数据驱动方法正在革新药物再利用，在假说生成方面提供前所未有的规模和速度。来自电子健康记录（EHRs）、保险索赔数据、患者注册库和可穿戴设备的真实世界证据与AI和机器学习相结合，有望促进新治疗应用的识别。在计算药物再利用中，人工智能的使用分为三大类：基于靶标、基于表型和预测方法，这些方法通常结合使用。基于靶标的方法首先在分子水平上识别疾病机制。全基因组关联研究（GWAS）提供的遗传证据已被证明能增加临床成功可能性，Open Targets和DisGeNET等平台整合多组学数据以帮助优先排序靶标。自然语言处理可帮助提取和连接疾病-靶标关联。结构和生物物理方法随后验证药物是否能结合这些靶标。分子对接和反向对接可识别药物-蛋白质相互作用，而AlphaFold等AI工具改善结构覆盖。机器学习可细化结合预测，尽管所有这些方法仍需要下游验证配体在调节靶标功能和最终疾病进展中的作用。生化和基于网络的药理学方法通过添加药物-靶标活性和通路信息扩展基于靶标的工作。ChEMBL和Reactome等资源允许将药物映射到生物学通路，而网络模型揭示间接或脱靶效应。这种系统级洞察至关重要，因为许多再利用药物通过其最初开发机制以外的替代机制起作用。基于表型的方法可利用DepMap和Connectivity Map等基于细胞的平台生成大规模表型和转录谱。AI方法随后将药物诱导的表型特征与疾病状态进行比较，以识别可能逆转病理的化合物，而无需机制知识，尽管细胞背景仍然关键。额外的表型证据来自临床药物-疾病和安全性数据资源，而患者水平数据集可支持分层和下游临床验证。预测性AI模型整合多模态数据，结合基因组、化学和临床数据以预测药物-疾病关系和分子性质（如毒性）。深度学习模型可从化学或遗传输入推断表型反应，而更新的单细胞方法旨在识别患者特异性疗法。在所有情况下，模型都依赖于高质量训练数据。这些方法可检测药物与临床结局之间的意外关联，分层可能应答的患者亚组，并生成为再利用候选提供信息的机制见解。Fraunhofer的计算平台模型使用AI工具成功将6000种化合物缩小到40个可行候选。大量数据驱动工作正在学术界、生物制药领域以及新的公共资助计划（如REMEDi4ALL药物再利用平台和REPO4EU计算平台项目）中进行。然而，该领域面临的一个关键限制是持续缺乏阴性结果的报告，而这些结果对于进一步机器学习模型训练和大语言模型创建至关重要。这种缺失阻碍算法训练、扭曲预测准确性并促进失败努力的重复。专家组强调，激励阴性发现的发表和传播，特别是来自公共资助项目，对于集体学习和高效资源分配至关重要。实际上，这要求在可访问的存储库中结构化捕获失败的再利用假说（包括剂量、人群、终点和停止理由），以便阴性证据可重新用于模型完善和设计更多信息研究。AI模型的监管整合仍然有限，但其预测疗效和识别失败模式的潜力巨大。确保数据质量、互操作性和透明度将是实现这一潜力的关键，使其既科学稳健又伦理负责。
**以患者为中心的开发**
小组讨论中反复出现的主题是患者参与作为罕见病药物再利用中科学和伦理必需品的中心地位。早期项目失败并非因为科学缺陷，而是由于患者社区输入不足，导致优先级错位、方案不可行或终点相关性有限。例如，REMEDi4ALL平台优先考虑从假说生成的最早阶段开始患者参与，增强研究结局的相关性和最终临床适用性。关键在于，持续参与贯穿整个开发连续体——从临床前设计和自然史研究到试验执行和上市后评估——以便开发优先级保持在未满足需求上，试验设计对小型、地理分散人群可行。结局测量和临床终点必须与患者群体共同开发，并与患者报告经验一致。当前标准指标往往无法捕捉罕见病背景下的有意义获益，这加强了与患者群体和监管机构合作开发定制工具的必要性。
**监管和商业挑战**
尽管科学上有前景，罕见病药物再利用可能面临复杂的监管和商业景观。孤儿药开发路径的定量分析表明，再利用并不固有地赋予更高的监管成功可能性：孤儿药指定回顾性分析显示，再利用已上市药物的总体成功概率为17.5%，而单一孤儿适应症开发的新活性物质（NAS）为16.4%，在多个孤儿适应症中探索的NAS为21.2%。尽管再利用已上市治疗药物可从安全性角度降低开发风险，并可能实现更快、更便宜的临床试验进入，但这些数据表明临床信号经常无法转化为上市批准。
• 知识产权（IP）：再利用药物时，理解IP格局并考虑是否能获得IP地位以及该地位是否有助于将药物推向市场至关重要。如果需要市场独占权来确保资金，可能通过替代方式获得独占权，例如孤儿药指定。来自再利用仿制药小分子的证据说明了弱IP的限制：尽管研究者发起的仿制药（如二甲双胍和米替福新）研究在七个孤儿适应症中显示出可测量的治疗获益，但由于有限的经济激励，没有一个通过昂贵的关键试验。新适应症的IP保护通常发生在概念验证之后，引入风险，特别是在儿科或超罕见适应症中投资资本兴趣通常有限时。应在再利用项目开始时进行坚实的IP扫描。
• 临床试验：成本从�400,000到数百万不等，监管批准时间线可能超过18个月。对于仿制药再利用候选药物，这些成本通常是超越早期临床证据的障碍。创新简化的试验设计和更好的数据共享对于提高效率至关重要。
• 报销：小市场的经济模型难以构建。许多情况下，项目依赖非营利或政府资金。没有上市许可，再利用孤儿药仍限于标签外使用，因此不作为未来药物开发的监管或临床比较物，尽管贡献了足以指导临床护理指南的证据。非营利患者组织支持的再利用轨迹示例可见于SLC6A1，随着Ravicti在美国成为仿制药，该情况将更加复杂。此外，目前很少有具体的药物再利用报销模式考虑开发成本，有时导致缺乏追求药物再利用的激励。此外，通过考虑再利用轨迹的成本，其他已再利用药物可能比原始价格更高，导致患者可及性困难。
**当前和未来上市许可持有人的参与**
当前和潜在上市许可持有人（MAHs）的参与对药物再利用计划的成功至关重要，尤其是在旨在正式标签扩展时。没有这种参与，新用途可能仍为标签外，将影响可及性。对于已批准药物，现有MAH持有监管卷宗、制造权和药物警戒义务，使其合作对于高效推进新适应症至关重要。早期与MAH接触可加快获取关键数据——如稳定性研究、化学-制造-控制文件和安全性记录——从而减少重复工作和监管不确定性。小组讨论强调，MAH追求罕见病标签扩展的商业激励通常很弱，特别是当预期市场规模小或定价压力显著时。事实上，EMA-HMA STAMP试点计划中遇到的主要障碍正是即使在监管机构已对数据包给出积极意见后，仍难以让MAH赞助标签扩展。在这种情况下，替代模型——如MAH、学术发起人和患者组织之间的协作协议——可以弥合差距。对于研究性化合物，在早期转化阶段识别并获得未来MAH的承诺有助于使开发与最终监管和市场准入要求保持一致。将MAH考量嵌入平台模型可帮助降低项目风险、提高监管效率并增加临床验证后持续患者可及性的可能性。
**局限性和范围**
本文是对RE(ACT)/IRDiRC会议上专家报告和小组讨论的叙述性综合，而非系统综述。因此，所强调的示例是说明性的而非详尽的，且各主题的证据基础异质（从临床前研究和小型观察队列到平台级经验）。最后，罕见病再利用中的“成功”是多维的：临床信号可能转化为指南推荐或标签外使用而不一定进展到正式标签扩展，如果使用监管批准作为唯一终点，这可能使影响感知产生偏差。
**结论**
药物再利用为罕见病提供了丰富且未充分利用的治疗资源，随着基础设施支持的增长、数据科学进展和患者参与的增加，该领域正在迅速发展。然而，充分发挥其潜力不仅需要严格的实验和计算方法，加上开放数据共享、协调的多利益相关方平台，以及市场和患者现实的早期规划，还需要监管、激励、资金和知识共享方面的系统性变革——以便成功不仅以启动的非临床或临床项目数量衡量，而且以患者可及性和公共卫生结局的实际改善来衡量。
**利益冲突声明**
作者声明在研究、撰写和发表本文方面没有潜在利益冲突。
**资金**
作者披露了以下研究、撰写和发表本文的财务支持：IRDiRC科学秘书处由欧盟委员会通过欧洲罕见病研究联盟（ERDERA）根据资助协议号N°101156595提供资助。
