重度再生障碍性贫血作为强直性脊柱炎的罕见自身免疫并发症

《Medical Care》：Severe aplastic anemia as a rare autoimmune complication of ankylosing spondylitis

　　

**推理依据：**再生障碍性贫血（AA）是一种罕见的、危及生命的骨髓衰竭综合征，大多数情况下由免疫介导的血造血干细胞及祖细胞破坏所驱动。强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性脊柱关节病，以T细胞活性异常和促炎细胞因子水平升高为特征。尽管这两种疾病都以免疫失调为共同的发病特征，但它们的共存此前在文献中尚未见报道。

**患者顾虑：**一名42岁男性，有已知的强直性脊柱炎病史，表现为反复发生的黏膜和皮肤出血、严重疲劳以及逐渐加重的输血依赖。

**诊断：**实验室检查显示全血细胞减少。骨髓活检显示明显低细胞性（5%–10%），与重型再生障碍性贫血一致。系统排除了继发性病因，在强直性脊柱炎背景下确诊为重型再生障碍性贫血。

**干预措施：**患者开始接受免疫抑制治疗，包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素和艾曲泊帕。由于血清病，抗胸腺细胞球蛋白被停用，而环孢素和艾曲泊帕继续维持使用。针对活跃的强直性脊柱炎，随后加用了戈利木单抗（一种抗肿瘤坏死因子-α药物）。

**结果：**在6个月的随访期内，患者的外周血细胞计数恢复正常，风湿科症状完全缓解，未报告重大不良事件。

**经验教训：**本病例提示再生障碍性贫血和强直性脊柱炎之间可能存在免疫学联系，鉴于两者共享T细胞介导的细胞毒性和细胞因子激活通路。然而，这一单一观察应谨慎解读，不能确立因果关系。尽管如此，它仍可为风湿性疾病与骨髓衰竭综合征之间潜在病理生理重叠的新兴文献做出贡献。

**关键学习要点：**
- 重型再生障碍性贫血可能代表强直性脊柱炎患者中的一种罕见临床关联。
- 针对再生障碍性贫血的联合免疫抑制治疗和针对强直性脊柱炎的生物制剂治疗与血液系统和风湿系统症状的同时改善相关。
- 平行的临床反应提示可能存在重叠的免疫机制。
- 本病例突显了强直性脊柱炎的系统性免疫本质以及炎症可能超出肌肉骨骼系统的潜在扩展。

**1. 引言**

再生障碍性贫血（AA）是一种获得性骨髓衰竭综合征，其特征为全血细胞减少和骨髓明显低细胞性。大多数病例由异常激活的细胞毒性T细胞和干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）过度表达所驱动的免疫介导破坏所致。[1]造血前体细胞的丧失导致了严重的贫血、感染易感性增加和出血倾向。

强直性脊柱炎（AS）是脊柱关节炎谱系中的一种慢性炎症性疾病，主要影响骶髂关节和脊柱。它主要影响年轻人，与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）抗原强烈相关。该疾病源于涉及TNF-α、IL-17和IL-23信号通路的免疫通路失调，这些通路既促进炎症又导致异常骨重塑。[2]

近期研究指出，AS不仅局限于附着点炎症，还涉及骨髓作为免疫激活和骨炎的早期部位。[3]这种以骨髓为中心的观点强调了AS与免疫介导的骨髓衰竭综合征之间的潜在交汇，其中失调的T细胞反应和促炎细胞因子信号传导构成了两者共同的路径——既是风湿性自身免疫又是血液系统自身免疫的基础。

值得注意的是，再生障碍性贫血与强直性脊柱炎的共存代表了一种罕见且报道极少的临床关联，突显了本病例在扩展当前对免疫介导重叠综合征理解方面的重要性。

**2. 病例报告**

一名42岁男性就诊于血液科，主诉数月的反复牙龈出血、易瘀斑、疲劳和腰痛，需要多次红细胞和血小板输血。其既往病史包括未治疗的强直性脊柱炎，5年前确诊并经HLA-B27阳性验证。患者还有少精和良性颅内高压病史，此前已行脑室-腹腔分流术治疗，随访稳定。家族史中其兄弟患有强直性脊柱炎。

体格检查显示患者血流动力学稳定。他表现出苍白，下肢和胸部散在瘀点，以及特征性脊柱畸形，包括驼背和前倾姿势。腰椎检查显示侧屈和前屈活动受限，与屈曲畸形一致。

无肝脾肿大或淋巴结肿大，其余体格检查结果未见异常。患者未服用任何药物，终身不吸烟，6个月前刚从土耳其移民至叙利亚。他从事裁缝工作，已婚，通过体外受精生育了1名子女。

初始实验室检查显示全血细胞减少，白细胞计数1.6×10?/L，血红蛋白6.4 g/dL，血小板计数19×10?/L。其他发现包括绝对网织红细胞计数1.78×10?/L，红细胞沉降率112 mm/h，肌酐0.8 mg/dL，乳酸脱氢酶436 U/L，白蛋白3.2 g/dL，丙氨酸氨基转移酶13 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶19 U/L，钙8.5 mg/dL，甘油三酯46 mg/dL，凝血酶原时间100%，国际标准化比值1.0，部分凝血活酶时间34秒，血清铁215 μg/dL，总铁结合力306 μg/dL，转铁蛋白饱和度70.5%，促甲状腺激素1.5 mIU/L，维生素B12 312 pg/mL，叶酸7 ng/mL，抗核抗体阴性。

乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒和EB病毒的血清学检测均为阴性，结核筛查未见异常（表1）。

**表1**

| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 白细胞 | 1600/μL |
| 中性粒细胞 | 784/μL |
| 血红蛋白 | 6.4 g/dL |
| 红细胞压积 | 18% |
| 平均红细胞体积 | 97 fL |
| 血小板 | 19,000/μL |
| 绝对网织红细胞计数 | 1790/μL |
| 尿素 | 肌酐0.8 mg/dL |
| 天门冬氨酸氨基转移酶 | 19 U/L |
| 丙氨酸氨基转移酶 | 13 U/L |
| 白蛋白 | 3.2 g/dL |
| 凝血酶原时间 | 100% |
| 国际标准化比值 | 1.0 |
| 部分凝血活酶时间 | 34秒 |
| 红细胞沉降率 | 112 mm/h |
| 钙 | 8.5 mg/dL |
| 促甲状腺激素 | 1.5 mIU/L |
| 甘油三酯 | 46 mg/dL |
| HLA-B27 | 阳性 |
| 抗核抗体检测 | 阴性 |
| 补体C3 | 1.26 g/L |
| 补体C4 | 0.263 g/L |
| 乙型肝炎抗原 | 阴性 |
| 丙型肝炎病毒抗体 | 阴性 |
| HIV IgM/IgG | 阴性 |
| CMV IgM/IgG | 阴性 |
| EBV IgM/IgG | 阴性 |
| 皮肤结核菌素试验 | 阴性 |
| 铁蛋白 | 1526.14 ng/mL |
| 铁 | 215 μg/dL |
| 转铁蛋白饱和度 | 70.3% |
| 促红细胞生成素 | 1036.5 mIU/mL |
| 维生素B9 | 7 ng/mL |
| 维生素B12 | 312 pg/mL |

ALB = 白蛋白，ALT = 丙氨酸氨基转移酶，ANA = 抗核抗体，AST = 天门冬氨酸氨基转移酶，CMV = 巨细胞病毒，EBV = EB病毒，ESR = 红细胞沉降率，HIV = 人类免疫缺陷病毒，HLA-B27 = 人类白细胞抗原B27，INR = 国际标准化比值，PT = 凝血酶原时间，PTT = 部分凝血活酶时间，TG = 甘油三酯，TSH = 促甲状腺激素，WBC = 白细胞。

超声心动图评估正常。胸部、腹部和盆腔非增强计算机断层扫描未见异常。外周血涂片显示细胞计数减少，白细胞和血小板形态正常，红细胞明显低色素。骨髓穿刺显示骨髓明显低细胞性，细胞性为10%–20%，未见异常细胞（图1）。

骨髓活检显示骨髓低细胞性，细胞性为5%–10%，脂肪替代明显，全髓系增生低下，与再生障碍性贫血一致。骨髓穿刺（10%–20%）与骨活检（5%–10%）之间细胞性的差异可能反映了采样变异。骨活检通常能提供更准确地评估整体骨髓细胞性，因此作为诊断分类的主要参考依据。流式细胞术未显示原始细胞群，阵发性睡眠性血红蛋白尿症检测为阴性。细胞遗传学分析显示核型正常（46, XY）。基于这些发现，患者被诊断为再生障碍性贫血。

患者开始接受三联免疫抑制治疗，包括艾曲泊帕150 mg口服每日一次，口服环孢素3 mg/kg每日两次，以及快速提取抗胸腺细胞球蛋白（ATG）40 mg/kg静脉输注4小时。用药前使用氯苯那敏10 mg、对乙酰氨基酚1 g和泼尼松龙40 mg进行预处理，以减轻血清病反应。在免疫抑制治疗第2天，他出现了发热（39°C）、皮疹、关节痛、不适和可触及性紫癜（图2），提示血清病。排除了感染原因。停用ATG，开始静脉注射甲泼尼龙1 mg/kg每日一次共3天，随后改为口服泼尼松龙1 mg/kg并逐渐减量，临床症状得到改善。

影像学显示颈椎和腰椎骨桥形成，骨盆影像学显示3级骶髂关节炎（图3），眼科检查未见葡萄膜炎。患者接受戈利木单抗治疗强直性脊柱炎。在第5个月随访时，血液学参数有所改善，白细胞6.8×10?/L，血红蛋白14.5 g/dL，血小板224×10?/L（表2）。初诊和随访时的关键血液学参数总结见（表3）。

**表2**

| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 白细胞 | 6800/μL |
| 中性粒细胞 | 3800/μL |
| 血红蛋白 | 14.5 g/dL |
| 红细胞压积 | 39.6% |
| 平均红细胞体积 | 112.3 fL |
| 血小板 | 22,000/μL |

**表3 诊断和随访时的关键血液学参数**

| 参数 | 诊断时 | 5个月随访 |
|---|---|---|
| 白细胞计数（×10?/L） | 1.6 | 6.8 |
| 血红蛋白（g/dL） | 6.4 | 14.5 |
| 血小板计数（×10?/L） | 19 | 224 |
| 绝对网织红细胞计数（×10?/L） | 1.78 | – |
| 红细胞沉降率（mm/h） | 112 | – |

**3. 讨论**

再生障碍性贫血是一种骨髓衰竭形式，其特征为全血细胞减少和骨髓明显低细胞性，大多数病例由免疫介导的造血干细胞及祖细胞破坏所致。

相比之下，强直性脊柱炎是一种主要影响中轴骨骼的慢性炎症性脊柱关节病，由先天性和适应性免疫通路的异常免疫激活所驱动。尽管临床表现不同，但两种疾病均涉及免疫失调，特别是T细胞介导的细胞毒性和干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子的过量产生，这些可能代表部分重叠的免疫学通路。

近期证据重新定义了AS，不仅将其视为附着点疾病，还将其定义为以骨髓为中心的炎症性疾病。影像学和病理学研究显示，骨髓炎症（骨炎）是AS中早期且基本的事件，常常先于附着点炎症。[2,3]这种不断演进的认识强调了骨髓免疫激活在AS发病机制中的关键作用。

在本病例中，患者表现为符合重型再生障碍性贫血Camitta标准的全血细胞减少，骨髓活检显示明显低细胞性（5%–10%），未见异常浸润或纤维化，符合英国血液学会指南。[4]没有病毒感感染、骨髓毒性药物或毒性暴露等继发性病因的证据，这使得注意力转向了患者潜在的自身免疫素质：活跃的、未经治疗的强直性脊柱炎。

回顾文献，此前尚无报告描述重型再生障碍性贫血与活跃强直性脊柱炎在同一患者中共存的案例。在AS中报告的其他自身免疫性血液系统表现，如单纯红细胞再生障碍和免疫性血小板减少症，极为罕见。Shao等（2019年）描述了一名控制不佳的AS患者发生单纯红细胞再生障碍，在环孢素和糖皮质激素治疗后达到了血液学和风湿学完全缓解。[5]类似地，Bouchrane等（2023年）报告了AS继发于免疫性血小板减少症的全血细胞减少，在加强免疫抑制治疗后得到改善。[6]这些观察共同支持了AS与骨髓衰竭综合征之间存在共同免疫机制的概念。

两种疾病免疫病理学中的潜在重叠可从AS免疫生物学新兴洞察的角度进行解读。负责附着点部位骨炎的同一失调免疫通路可能为骨髓区室的广泛自身免疫攻击创造了允许性环境。附着点与骨髓之间通过穿皮血管的解剖学通信可能促进炎症介质的传播。[2]此外，AS中的间充质干细胞（MSCs）表现出功能异常，如细胞因子产生异常和对炎症刺激反应性增高，这些可能促进针对造血干细胞和祖细胞的细胞毒性T细胞的激活和克隆扩增。[2,7]因此，本患者重型再生障碍性贫血的发生可能代表活跃AS背景下系统性免疫失调的一种可能表现，其中自身反应性T细胞与造血龛中的抗原发生交叉反应。这一机制与特发性再生障碍性贫血已确立的发病机制相平行，后者中激活的T细胞通过干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α信号传导介导造血干细胞的破坏。[1]

患者接受了包括兔来源ATG、环孢素和艾曲泊帕的免疫抑制方案治疗。由于出现类似血清病的反应，ATG提前停用，之后患者继续使用环孢素和艾曲泊帕。随后引入戈利木单抗以控制AS活动，这与当前国际推荐一致，支持对充分尝试非甾体抗炎药后仍有持续疾病活动的活跃AS患者使用肿瘤坏死因子-α抑制剂，如美国风湿病学院、美国脊柱炎协会和SPARTAN治疗指南所述。[8]这种调整后的方案在6个月内带来了逐步的血液学恢复和明显的临床改善，最终实现了血细胞计数正常化和AS症状缓解。

全血细胞减少和脊柱关节病表现在联合免疫抑制和细胞因子治疗后平行缓解，提示可能存在重叠的免疫机制。然而，这种时间上的关联应谨慎解读，因为从单一病例无法确立因果关系。

需要进一步研究以确定该观察结果是否反映了真实的致病性联系，抑或仅为偶然共存。

作者贡献
数据整理：Rama Alkhen，Mahmoud Alhamadeh Alswij，Yara Mohsen。
正式分析：Rama Alkhen，Mahmoud Alhamadeh Alswij，Mais Musleh，Yara Mohsen。
调查研究：Rama Alkhen。
方法学：Rama Alkhen。
资源：Rama Alkhen。
软件：Mahmoud Alhamadeh Alswij。
项目管理：Mais Musleh。
监督指导：Qossay ALHusein。
撰写——初稿：Rama Alkhen，Mahmoud Alhamadeh Alswij，Yara Mohsen。
撰写——审阅与编辑：Rama Alkhen，Mahmoud Alhamadeh Alswij，Mais Musleh，Qossay ALHusein。