《Frontiers in Endocrinology》：Recent advances in research on the association between paediatric hyperuricaemia and bone health
摘要
随着生活方式和饮食模式的改变，儿童高尿酸血症已成为全球范围内日益受到关注的代谢性疾病。其对骨骼健康的潜在影响在儿科内分泌学、代谢学与骨生物学交叉领域引起了越来越多的关注。本叙述性综述综合了当前关于儿童和青少年高尿酸血症与骨骼健康之间潜在关系的证据。研究人员讨论了儿童高尿酸血症的流行病学与临床特征、将尿酸盐失调与骨代谢联系起来的潜在机制，以及关于骨矿物质密度（BMD）、骨微结构、线性生长和骨折风险的现有证据。由于直接的儿童证据仍然有限，来自成人人群、实验模型和罕见遗传性代谢疾病的研究结果主要被视为间接或假设生成的证据，而非因果关系的确定性证明。研究人员还讨论了骨骼评估方法、生活方式管理及降尿酸治疗，同时强调了当前证据基础中的主要空白和未来研究的优先方向。
1 引言
儿童高尿酸血症作为一种新兴的代谢异常日益受到重视，在儿童和青少年中的患病率不断上升。然而，其在儿童期长期临床意义仍未完全阐明。随着儿童超重和肥胖率的上升，该病的患病率急剧增加，并呈现年轻化趋势。一项针对中国儿童和青少年的荟萃分析显示，总体患病率为20.93%，在超重和肥胖儿童中高达38.78%。含糖饮料和高果糖食物的摄入是关键的促成因素。儿童期持续升高的尿酸浓度不仅是未来痛风风险的警示信号，还可能影响生长过程中的骨骼发育。
传统研究主要聚焦于成人，但有证据表明高尿酸血症在儿童期也产生全身性效应。在生理浓度下，尿酸盐主要作为抗氧化剂发挥作用，而过量的细胞内蓄积可能促进氧化应激和炎症。流行病学研究显示，儿童高尿酸血症与心血管代谢风险增加及代谢异常相关，包括高血压、血脂异常和慢性低度炎症。此外，IL-1β和IL-6等炎症细胞因子可改变骨微环境，破坏骨形成与骨吸收之间的平衡，提示高尿酸血症可能通过诱导全身性炎症和代谢紊乱干扰骨稳态。
尽管相关研究日益增多，但在儿童骨骼发育和骨代谢方面，高尿酸血症的具体作用机制、长期影响及最佳干预时机仍存在显著的知识空白。现有研究主要集中于与肾脏和心血管疾病的关联，直接涉及骨骼健康的证据有限。此外，儿童高尿酸血症缺乏统一的诊断标准，年龄和性别特异性参考值尚未完全建立。鉴于肥胖、不良饮食和缺乏体力活动均为可改变的风险因素，早期筛查和生活方式干预被视为预防远期并发症的关键策略。
儿童期和青春期是骨骼发育的关键窗口期。儿童期是实现峰值骨量的关键时期，遗传背景、内分泌调节、营养、体力活动和机械负荷共同决定骨骼发育和长期骨骼健康。在此期间，骨骼在体积、矿物质含量、皮质尺寸和结构强度不断增大的同时持续进行重塑。峰值骨量的获得由遗传背景、青春期成熟、内分泌调节、营养、体力活动和机械负荷的综合效应决定。国际儿科骨研究强调，儿童期骨骼发育是一个涉及骨大小、几何结构、矿物质蓄积和强度获得的动态过程，而非骨密度的简单增加。这一发育阶段的紊乱可能对骨骼健康产生长期后果。
儿童骨骼健康不能仅通过面积骨矿物质密度（BMD）的单次测量来充分评估。在生长中的个体中，BMD解读需要考虑体型和生长状态，而骨几何结构、微结构和估算骨强度提供补充信息。因此，当前的儿科评估框架强调对DXA测量进行生长校正解读，并越来越多地纳入容积和结构成像方法，包括外周定量计算机断层扫描（pQCT）和高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）。
尿酸盐代谢的持续失调可能通过超越BMD变化的机制影响骨骼健康，可能影响骨蓄积、骨骼几何结构、生长板生物学和峰值骨量的获得。重要的是，肥胖、胰岛素抵抗、青春期成熟、体力活动和营养状态可能同时是血清尿酸浓度和骨骼发育的共同决定因素，使尿酸盐失调与儿童骨结局之间观察性关联的解读复杂化。因此，儿童高尿酸血症与骨骼健康的关系应在骨骼生长和成熟的更广泛背景下考虑，而非套用成人骨质疏松症范式。
据此，本叙述性综述总结了关于儿童高尿酸血症与骨骼健康潜在关系的现有证据，特别强调机制假说、临床证据空白和未来研究优先方向。研究人员区分了来自儿童人群的直接证据与来自成人研究、实验模型和罕见遗传性代谢疾病的间接证据。讨论了将尿酸盐失调与骨骼生物学联系起来的潜在机制、与骨矿物质密度、骨微结构、线性生长和骨折风险相关的临床证据，以及对临床评估的启示。通过考量现有证据的强度和直接性，本综述旨在阐明当前知识空白，并为未来儿科研究提供框架。
1.1 文献检索策略
本叙述性综述基于聚焦的文献检索制定，以识别关于儿童高尿酸血症与骨骼健康关系的相关临床、实验和机制研究。在PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science中使用了与儿童高尿酸血症、尿酸代谢、骨代谢、骨骼发育、生长板生物学和骨骼健康相关的术语组合进行检索。相关文章（包括临床研究、实验研究和权威指南）根据其科学相关性和对理解高尿酸血症与骨骼结局潜在联系的贡献进行筛选。由于本综述为叙述性综述而非系统综述，未进行正式的荟萃分析、偏倚风险评估或基于PRISMA的研究筛选流程。
2 儿童高尿酸血症的流行病学与定义
2.1 流行病学与危险因素
儿童高尿酸血症的患病率估计值在不同地区和人群中差异显著。这种异质性可能反映了年龄、性别、青春期阶段、种族、饮食模式、肥胖程度和肾功能方面的差异，以及各研究所用诊断阈值和参考范围的差异。
来自欧洲、拉丁美洲和亚洲的研究一致将肥胖、胰岛素抵抗、饮食因素和更广泛的代谢异常确定为儿童和青少年血清尿酸升高的相关因素，尽管这些关联的强度在不同人群间存在差异。墨西哥的纵向数据将含糖饮料消费与高尿酸血症风险增加联系起来，强调了果糖暴露在东亚人群之外的潜在贡献。欧洲儿科队列同样报告了血清尿酸升高与肥胖、代谢异常、肾脏疾病和遗传性嘌呤代谢紊乱之间的关联。尽管北美研究主要在儿童肥胖和心血管代谢风险的背景下考察血清尿酸，但骨骼结局仍未得到充分研究。总体而言，这些发现表明儿童高尿酸血症是一种由遗传背景、发育阶段和环境暴露共同塑造的异质性表型。
在中国，儿童肥胖患病率的上升和伴随的生活方式转变与儿童高尿酸血症负担的日益加重相吻合。中国的流行病学研究报告了儿童和青少年血清尿酸盐升高的大量患病率，尤其是在超重或肥胖者中。在西方儿科人群中也观察到高尿酸血症与不良代谢谱之间的类似关联。美国国家健康与营养调查（NHANES）数据显示，近几十年来青少年血清尿酸盐浓度呈上升趋势，较高的尿酸盐浓度与肥胖和代谢异常相关。欧洲研究同样报告了肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征特征儿童的血清尿酸盐浓度较高。然而，由于年龄分布、性别、青春期阶段、种族、饮食模式、肥胖患病率、肾功能和诊断阈值的差异，各人群的患病率估计值差异显著。因此，在解读儿童高尿酸血症的潜在长期代谢和骨骼影响时，应考虑地区和种族异质性。
儿童高尿酸血症的危险因素多种多样，其中饮食（如高果糖饮料和高嘌呤食物）是关键因素。肥胖是核心促成因素之一。肥胖儿童的血液尿酸浓度和高尿酸血症患病率显著高于健康儿童。肥胖通过多种机制扰乱尿酸代谢，包括诱导胰岛素抵抗。遗传易感性是关键的潜在因素；URAT1和ABCG2等基因的多态性可影响尿酸排泄。环境和生活方式因素进一步调节疾病表现，如铅暴露或某些药物（如利尿剂）的使用。儿童期存在代谢综合征组分与成年期血清尿酸浓度升高的风险增加相关。由于该病本质上是遗传、环境和生活方式综合作用的结果，其预防和管理需要多方面的综合策略。监测儿童血清尿酸浓度有助于早期识别代谢紊乱，并为预防长期并发症提供干预机会。因此，在公共卫生层面关注该病的流行病学特征和危险因素，对降低长期健康风险具有积极意义。
各地区患病率的明显差异可能不仅反映真实的人群差异，还反映年龄结构、青春期发育、身体成分、饮食暴露、肾功能和血清尿酸阈值的差异。在跨国比较研究时，应考虑这些因素。
2.2 儿童高尿酸血症的诊断标准与特征
目前，尚未建立全球统一的儿童高尿酸血症诊断标准。由于血清尿酸盐浓度随年龄、性别和青春期阶段显著变化，通常使用基于健康儿科人群的年龄和性别特异性百分位参考值来定义尿酸盐浓度升高。使用固定阈值无法考虑种族、地区和发育阶段的差异；因此，更适宜的做法是基于大型人群队列建立年龄和性别特异性参考范围。需要注意的是，单次尿酸升高读数受多种因素影响，不能作为诊断依据；需要结合临床背景进行重复检测以确认持续性升高，避免过度诊断。
与成人不同，儿童高尿酸血症通常无症状。痛风石或严重关节疼痛极为罕见，使该病容易被忽视。然而，高尿酸血症作为早期代谢功能障碍的标志物具有重要的临床意义。研究证实，即使在儿童和青少年中，无症状高尿酸血症也与多种心血管和代谢危险因素密切相关。例如，一项涉及4，390名巴西青少年的横断面研究显示，血清尿酸升高与心血管代谢风险谱的整体恶化相关：表现为腰围、血压、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高，同时高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和脂联素浓度降低。这些发现进一步支持血清尿酸作为识别青少年早期心血管代谢风险的潜在生物标志物的临床价值。另一项针对超重或肥胖青少年的研究发现，高尿酸血症的患病率高达38.3%，且与代谢综合征显著相关，凸显了在高危儿童中进行尿酸筛查的必要性。
在临床实践中，儿童高尿酸血症的诊断必须注重识别其持续性；初次异常结果应通过重复检测确认，以区分暂时性波动与真正的代谢异常。特别需要注意的是，尿酸浓度升高往往反映肥胖和相关代谢紊乱。例如，在高血压儿童中，基线尿酸升高与肥胖相关心血管危险因素显著相关。此外，某些药物可能诱发继发性高尿酸血症，提示需要加强临床监测。总之，儿童高尿酸血症的诊断应基于年龄和性别特异性标准，强调该病的无症状性质，并通过重复检测确认其持续性。这一过程是早期识别儿童代谢综合征、高血压和长期心血管风险的重要窗口。
2.3 原发性与继发性儿童高尿酸血症
儿童高尿酸血症可分为原发性和继发性，其机制和管理存在显著差异。原发性高尿酸血症较少见，多由尿酸代谢的遗传性异常引起，与单基因突变相关。例如，Lesch-Nyhan综合征由HPRT缺乏引起；该缺陷阻碍嘌呤补救合成并增加尿酸产生。此外，PRPS活性增加等缺陷也可导致尿酸产生过多。这些遗传性疾病通常在儿童早期表现为高尿酸血症，常伴有神经异常、行为障碍或肾结石；诊断需要基因检测和特异性酶活性测定。治疗涉及终身降尿酸治疗，同时监测肾功能和关节状况。
继发性高尿酸血症在儿童中更为常见；其病因复杂，常与基础疾病或药物相关。慢性肾脏病可损害尿酸排泄，导致血清尿酸浓度升高。研究表明，高尿酸血症不仅是慢性肾脏病的并发症，还可通过晶体依赖性和非晶体依赖性机制（如激活肾素-血管紧张素系统和诱导氧化应激）加剧肾损伤和矿物质与骨代谢异常，形成恶性循环。在患有白血病等血液系统疾病的儿科患者中，化疗期间的肿瘤溶解综合征可导致嘌呤代谢物急剧增加，引发急性高尿酸血症和肾损伤。利尿剂、低剂量水杨酸盐和吡嗪酰胺等药物也可能升高尿酸浓度。此外，某些先天性代谢紊乱，如I型糖原贮积症，可抑制尿酸排泄。环境因素如铅中毒也可能影响尿酸排泄。因此，临床医生应系统筛查可能的继发性病因；治疗应主要侧重于管理基础疾病，酌情使用降尿酸药物。
3 尿酸影响骨代谢的病理生理机制
3.1 氧化应激与内质网应激
在高尿酸血症相关骨损伤机制中，氧化应激和内质网应激相互关联，构成核心病理通路。尿酸表现出浓度依赖性的双重生物学作用。在生理条件下，尿酸是人类血浆中的主要抗氧化剂之一，在清除活性氧（ROS）方面发挥重要作用，从而维持氧化还原平衡。然而，当尿酸浓度超过生理范围时，特别是在慢性高尿酸血症背景下，其生物学行为可能转向促氧化和促炎状态。细胞内尿酸盐蓄积可激活氧化应激通路、线粒体功能障碍和炎症信号级联，包括NLRP3炎症小体激活。因此，尿酸的病理效应不仅取决于其存在，还取决于抗氧化能力与过量尿酸盐驱动的细胞应激之间的平衡。这种浓度依赖性转变可能部分解释尿酸浓度与骨骼结局之间观察到的异质性关联。晶体和可溶性形式的尿酸均可作为促氧化剂，直接刺激成骨细胞和软骨细胞产生过量活性氧（ROS），从而触发氧化应激反应。慢性高尿酸血症可能通过降低关键抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px））的活性来破坏抗氧化防御机制，从而降低ROS清除能力并促进氧化损伤。慢性氧化应激损害细胞组分并诱导线粒体功能障碍，加剧能量代谢紊乱和ROS产生，形成恶性循环。
氧化应激与内质网（ER）应激双向调控；过量ROS破坏内质网的氧化还原平衡和钙稳态，诱导内质网应激。细胞启动未折叠蛋白反应（UPR）以恢复蛋白质折叠稳态。UPR主要通过IRE1、PERK和ATF6通路介导，最初通过减轻内质网负担发挥保护作用。然而，当应激持续或过度时，UPR转向促凋亡信号。例如，PERK通路通过磷酸化eIF2α上调CHOP，而IRE1通路激活JNK和其他凋亡相关信号。在骨代谢中，高尿酸诱导的氧化-内质网应激轴增强成骨细胞凋亡，抑制其分化和骨基质矿化，导致骨形成受损。
动物研究已验证该机制并提示潜在干预策略。研究表明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂可有效清除ROS、缓解氧化应激并抑制继发性内质网应激。在实验模型中，N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化干预已被报道可缓解尿酸盐相关氧化应激并部分恢复成骨细胞活性。这些发现表明，中断氧化应激-内质网应激-凋亡轴可能是连接高尿酸血症与骨形成受损的潜在机制。这些发现为靶向该通路的治疗提供了理论基础。
3.2 全身性与局部炎症反应
高尿酸血症是慢性低度炎症的重要促成因素。作为内源性危险信号，尿酸激活先天免疫系统，主要通过NLRP3炎症小体的激活。免疫细胞识别尿酸晶体后，NLRP3炎症小体被触发，导致caspase-1激活，促进IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的成熟和释放。高尿酸血症患者的TNF-α、IL-6和CRP等促炎因子浓度也显著升高。炎症与尿酸代谢之间存在正反馈环路：炎症因子可增强黄嘌呤氧化酶活性，促进尿酸产生；同时，炎症反应损害肾脏排泄功能，进一步加剧高尿酸血症状态。因此，高尿酸血症常伴有全身性低度炎症，并构成多器官损伤的基础。
在骨微环境中，高尿酸血症诱导的炎症可破坏骨重塑平衡。研究表明，IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子强烈刺激破骨细胞并增强成熟破骨细胞的骨吸收活性。同时，这些炎症因子抑制成骨细胞功能；例如，TNF-α干扰成骨细胞分化并诱导成骨细胞和骨细胞凋亡，从而损害骨形成能力。这种“促吸收、抑形成”的双重效应破坏了骨重塑的正常平衡，导致骨吸收增加，进而引发骨丢失和骨微结构损伤，为骨质疏松症奠定基础。临床研究为此提供了证据；例如，在患有类风湿关节炎的绝经前女性中，较高的血清尿酸浓度与较低的骨密度相关，提示尿酸可能通过放大炎症反应或独立机制在炎症背景下损害骨骼健康。动物研究也证实，降低尿酸浓度可下调NLRP3和IL-1β等炎症介质的表达，支持控制炎症在保护骨组织中的重要作用。
在快速生长发育的儿童中，与高尿酸血症相关的炎症可能通过干扰软骨内成骨过程影响线性生长。IL-1β和TNF-α可抑制软骨细胞增殖、促进凋亡并破坏软骨基质合成。在高尿酸血症条件下，尿酸盐沉积和炎症因子可能损害生长板软骨细胞功能，扰乱软骨内成骨过程。虽然关于儿童高尿酸血症与生长板炎症的直接研究有限，但对其他代谢性疾病（如Ia型糖原贮积症）的研究提供了启示；该病常伴有高尿酸血症，表现为生长迟缓和骨质疏松。动物模型研究表明，该病中炎症标志物上调，提示炎症可能参与生长障碍的发展。因此，儿童期持续高尿酸血症及相关慢性炎症不仅可能降低骨强度，还可能损害生长板功能，对成年身高和终生骨骼健康产生长期影响。
3.3 对成骨细胞和破骨细胞功能的直接调控
体外研究表明，尿酸对骨细胞的作用呈浓度依赖性，表现出复杂的“双相效应”。实验研究提示，尿酸在生理条件下可能发挥抗氧化作用，在病理条件下转为促氧化作用；然而，这种浓度依赖性效应是否发生在儿童骨骼发育中仍属未知。当尿酸浓度持续升高至高尿酸血症状态时，其对成骨细胞的抑制和毒性作用逐渐显现。高浓度可溶性尿酸可显著抑制成骨细胞的分化和矿化能力。体外实验发现，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇可增加ALP活性并上调骨钙素mRNA表达，从而促进成骨细胞分化和骨形成。相反，高尿酸环境显著抑制ALP、骨钙素以及关键成骨转录因子Runx2和Osterix的表达，从而阻断成骨细胞分化过程。尿酸暴露显著降低成骨细胞ALP活性并减少钙结节形成。总之，高尿酸血症状态通过抑制关键转录因子的表达，在细胞层面直接降低成骨能力，损害成骨细胞增殖、分化和矿化。该效应可能独立于炎症反应，是高尿酸血症损害骨骼健康的重要直接机制。
尿酸对骨代谢的调控还体现在其对破骨细胞生成和激活的调节上。RANKL/OPG系统是维持骨重塑平衡的关键通路。高尿酸血症可通过诱导局部或全身性炎症反应间接影响该系统。在涉及尿酸盐晶体沉积的病理条件下，炎症反应显著增强，导致多种促炎细胞因子释放，如IL-1β和TNF-α。这些炎症介质可上调成骨细胞和基质细胞中RANKL的表达，同时抑制其天然拮抗剂OPG的分泌，导致RANKL/OPG比值升高。此外，痛风研究表明尿酸盐沉积可能增强破骨细胞激活。原发性痛风患者血清TRAP5b浓度升高表明高尿酸血症炎症状态下破骨细胞活性增加，尽管这些机制是否发生在高尿酸血症儿童中仍属未知。基础研究表明，针对高尿酸血症的干预可下调RANKL并上调OPG，从而恢复RANKL/OPG平衡并抑制破骨细胞分化。表观遗传调控机制，如非编码RNA，也可能参与该过程，通过多浓度调控促进破骨细胞激活。总之，尿酸通过影响RANKL/OPG信号轴破坏骨形成与骨吸收之间的动态平衡，从而促进骨吸收增强。这可能是在高尿酸血症中观察到的骨重塑改变的一种潜在机制。
除了直接影响成骨细胞和破骨细胞外，高尿酸血症还可能通过干扰关键细胞内信号通路在多个层面抑制骨形成。Wnt/β-catenin通路是调控成骨细胞分化和骨形成的核心信号通路之一。研究表明，痛风和高尿酸血症患者的血清Dickkopf-1（DKK-1）浓度显著升高。作为Wnt通路的内源性抑制剂，DKK-1的上调阻断Wnt信号，抑制β-catenin核转位，从而减少成骨相关基因的转录，最终降低成骨细胞活性和成骨能力。骨形态发生蛋白（BMP）/Smad通路在成骨过程中同样至关重要。此外，氧化应激作为高尿酸血症的关键病理机制之一，也与骨代谢调控密切相关。在病理条件下，尿酸诱导的炎症反应和氧化应激失衡可通过影响NF-κB等信号通路进一步促进破骨细胞激活并抑制成骨细胞功能。总之，高尿酸血症可能通过多种机制协同抑制骨形成并促进骨吸收，包括抑制Wnt/β-catenin信号通路、加剧氧化应激以及对BMP/Smad等通路的潜在影响，可能导致骨重塑改变和骨骼稳态受损。
3.4 对生长板和软骨内成骨的潜在影响：一个假设生成框架
生长板是负责骨骼纵向生长的高度调控结构，依赖于软骨细胞增殖、肥大分化、细胞外基质产生和程序性细胞死亡的协调过程。虽然目前尚无直接证据将儿童高尿酸血症与生长板异常联系起来，但实验研究提供了生物学依据，提示过量尿酸盐暴露可能通过氧化和炎症机制影响细胞稳态。
在细胞和动物模型中，尿酸浓度升高与ROS生成增加、线粒体功能障碍以及炎症通路激活相关，包括NLRP3炎症小体以及在某些实验背景下的TLR4相关信号。这些改变可能增强IL-1β和TNF-α等促炎介质的产生，并促成细胞应激反应。JNK/AP-1等应激反应通路也已在实验系统中被涉及尿酸盐相关氧化损伤。然而，大多数现有证据来自肾脏、肝脏、免疫或其他非骨骼组织，类似反应是否发生在儿童生长板中仍属未知。
参与软骨内成骨的若干发育信号网络可能代表未来研究的潜在靶点。Indian hedgehog（IHH）/甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）轴在调控软骨细胞增殖和肥大分化中发挥核心作用，而胰岛素/IGF相关信号有助于骨骼生长和纵向骨发育。实验研究表明，尿酸盐过量可能干扰胰岛素敏感性和代谢信号通路；然而，这些代谢改变是否转化为生长板活性的可测量变化仍属未知。GH/IGF-1轴和IHH/PTHrP通路是儿童发育过程中纵向生长和软骨内成骨的公认调节因子。鉴于其在骨骼生长中的核心作用，GH/IGF-1轴和IHH/PTHrP通路代表了代谢紊乱可能影响生长板活性的生物学合理候选通路。然而，目前缺乏直接证据证明儿童高尿酸血症改变GH/IGF-1信号或IHH/PTHrP活性。因此，这些发育通路参与高尿酸血症与骨骼生长关系的概念应被视为需要进一步研究的假设生成概念，而非已确立的机制。
总体而言，当前证据不支持儿童高尿酸血症直接损害人类生长板或损害线性生长的因果结论。上述讨论的机制应被解读为主要来源于实验模型的假设生成框架，突出了值得在未来儿科纵向研究中探讨的潜在生物学联系。
3.5 内分泌与旁分泌干扰
高尿酸血症与胰岛素抵抗显著相关，并可能通过干扰胰岛素样生长因子-1（IGF-1）系统影响儿童骨骼发育。IGF-1对骨骼生长和骨量积累至关重要；流行病学研究表明，高尿酸血症常与代谢综合征相关，而胰岛素抵抗是其特征之一。胰岛素抵抗可能抑制IGF-1的生物利用度及其下游信号，从而减弱其对成骨细胞增殖和分化的促进作用。特纳综合征（TS）患者的临床队列研究进一步揭示了尿酸代谢与生长轴之间的潜在关联。近期研究报告了特纳综合征女孩中高尿酸血症患病率增加，且较年轻患者和接受rhGH治疗的患者血清尿酸浓度较高。然而，这些关联可能反映潜在的代谢因素而非rhGH治疗的直接效应。这表明当生长激素-IGF-1轴被激活时，尿酸代谢可能受到干扰，暗示高尿酸血症、胰岛素抵抗和GH/IGF-1轴之间存在复杂相互作用。重要的是，生长激素（GH）信号与氧化代谢之间的相互作用是复杂的，不能仅被解读为促炎过程。在正常生长发育过程中，生理性GH信号也被认为有助于抗氧化防御和氧化还原稳态。Paltoglou等人报道，运动诱导的GH分泌与男孩抗氧化能力正相关，并与氧化损伤标志物减少相关，提示GH在青春期发育期间维持氧化还原平衡中的潜在作用。因此，GH/IGF-1信号、尿酸盐代谢和骨骼健康之间的关系可能是背景依赖的。虽然以胰岛素抵抗、慢性低度炎症和氧化应激为特征的病理代谢状态可能改变GH信号反应，但青春期生理性GH活性有助于骨骼生长，并可能通过支持内源性抗氧化防御机制帮助维持氧化还原稳态。需要进一步研究以阐明GH/IGF-1信号的改变如何在儿童骨骼发育过程中与尿酸盐代谢相互作用。尿酸也可能通过氧化应激损害胰岛素信号通路，加剧胰岛素抵抗，形成恶性循环，进一步削弱IGF-1的成骨效应，最终影响儿童的骨量积累和骨骼发育。
除了对生长轴的潜在影响外，异常尿酸代谢还可能通过与甲状旁腺激素（PTH）和维生素D信号的相互作用影响钙-磷稳态。成人流行病学研究报告了血清尿酸浓度与PTH浓度之间的正相关，提示高尿酸血症与矿物质代谢改变之间存在潜在联系。此外，据报道痛风患者循环中活性维生素D（1，25-二羟基维生素D）浓度降低，尽管其潜在机制尚不完全清楚；PTH长期升高加速骨转换并促进骨吸收，不利于骨量维持和矿化。血清尿酸浓度在正常范围内与25-羟基维生素D3呈正相关；然而，当尿酸浓度过低时，这种相关性减弱。此外，维生素D缺乏直接减少肠道钙吸收，进一步加剧钙失衡。
关于慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的研究提示，高尿酸血症可能参与其发病机制，核心机制涉及PTH代谢紊乱和维生素D激活受损。虽然大多数证据来自成人，但提示尿酸可能通过影响肾功能或直接干扰激素通路来破坏矿物质代谢。在儿童骨矿化活跃期，持续升高的尿酸浓度可能通过类似机制影响峰值骨量形成。因此，早期识别和干预儿童高尿酸血症对维持PTH-维生素D轴功能和正常骨矿化具有重要意义。
4 高尿酸血症对儿童骨骼生长和发育的临床影响
4.1 骨蓄积、骨矿物质密度和骨骼强度
在儿童和青少年中，骨骼健康应在持续骨蓄积的背景下考虑，而非作为骨密度的静态测量。在生长过程中，骨大小、矿物质含量、皮质尺寸、小梁结构和机械能力持续变化。骨蓄积的速率和模式受年龄、性别、青春期阶段、体型、体力活动、营养和内分泌调节的影响，儿童期和青春期累积的骨获得对峰值骨量和终生骨骼健康有显著贡献。
这一发育框架与儿童高尿酸血症特别相关。血清尿酸的短暂升高可能与快速生长或青春期骨蓄积期间发生的持续性高尿酸血症有不同的含义。因此，关键的临床问题不仅仅是高尿酸血症是否与单时间点的较低BMD相关，而是慢性尿酸盐失调是否改变骨蓄积轨迹或骨强度的结构决定因素。
DXA仍是评估儿童和青少年骨矿物质含量和面积BMD最广泛使用的临床方法。然而，根据国际临床骨密度学会（ISCD）儿科立场，儿童DXA解读与成人骨质疏松评估显著不同，需要考虑生长、成熟和体型。这些原则已被Gordon等儿科骨骼健康专家强调，他们强调了在评估儿童和青少年骨骼状态时发育背景的重要性。由于面积BMD受骨大小、身高和骨骼成熟度影响，儿科结果应使用年龄和性别特异性Z值进行解读，并在适当时进行身高或体型校正。身高校正评估在身材矮小或生长迟缓的儿童中尤为重要，以避免将小骨尺寸误分类为骨密度降低。
尽管DXA衍生的面积BMD仍是评估儿童骨骼状态最广泛使用的临床参数，但它代表二维测量，不能完全捕捉骨强度的复杂决定因素。儿科骨骼强度不仅受骨量影响，还受骨大小、几何结构、皮质和小梁微结构以及材料特性影响。因此，pQCT和HR-pQCT等补充方法可能提供超越常规DXA测量的骨骼质量额外见解。因此，正常或增加的DXA衍生BMD不一定表明骨骼强度正常，特别是在肥胖或身体成分改变的儿童中，体型、瘦体重和骨骼负荷的差异可能影响DXA解读。
PQCT能够评估容积BMD、皮质和小梁区室以及骨几何结构，而HR-pQCT提供皮质和小梁微结构及估算骨强度的详细评估。儿科成像框架强调在儿童和青少年中应用这些技术时需要考虑生长相关变化并标准化采集和分析方案。
这些方法可能对研究高尿酸血症特别有信息价值，因为潜在的骨骼效应可能无法仅通过面积BMD检测。尿酸盐相关的代谢或炎症异常理论上可能影响皮质厚度、小梁组织或骨几何结构，而不会引起DXA衍生BMD的可测量变化。然而，这仍是一个假设，因为目前缺乏高尿酸血症儿童的直接HR-pQCT证据。
多项研究表明，血清尿酸浓度与BMD之间的关系可能是非线性的。在12-19岁青少年中，Pan等人报告了血清尿酸与全身BMD之间的总体正相关；然而，亚组分析在某些人群中识别出倒U型关系，提示过度的尿酸盐升高可能减弱在较低浓度下观察到的潜在骨骼益处。这种非线性关系在生长发育阶段可能更加明显。然而，导致尿酸浓度降低的生活方式干预并未对BMD产生不良影响，提示肥胖、饮食和生活方式等混杂因素可能影响这一关联。在特定疾病背景下，高尿酸血症可能代表与骨骼改变相关的代谢紊乱的潜在标志物。例如，Graves病以骨转换增加和骨矿物质密度降低为特征，而受影响患者的血清尿酸浓度也据报道升高。然而，当前证据并未确定高尿酸血症是Graves病骨丢失的独立决定因素。
随着高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）等技术的发展，研究人员能够在骨微结构层面评估高尿酸血症的早期效应。骨强度不仅取决于骨量，还与小梁结构和皮质骨完整性密切相关。成人和动物实验中的现有研究表明，高尿酸血症可能通过慢性低度炎症和氧化应激破坏骨转换平衡，主要损害骨微结构，表现为小梁数量减少、小梁分离增加和皮质骨变薄。鹌鹑高尿酸血症模型研究观察到跗关节溶骨性损伤伴骨密度降低，为尿酸盐沉积损害骨结构提供了假设生成证据。临床观察还揭示，在接受踝关节融合术且合并高尿酸血症的患者中，融合部位骨密度随时间下降更显著，提示高尿酸血症环境可能不利于骨修复和重塑。因此，高尿酸血症对骨骼的损害可能始于骨微结构的细微变化；这些改变在骨密度下降之前就已存在，最终增加骨脆性和骨折风险。
在肥胖儿童中，高尿酸血症与骨骼健康之间的关系表现出复杂相互作用。肥胖常伴有机械负荷增加和脂肪组织衍生内分泌信号的改变，包括瘦素和性类固醇代谢的变化。这些因素可能促成某些肥胖儿科人群中观察到的较高骨矿物质蓄积，这一现象有时被称为“肥胖相关骨量优势”。然而，这一表面优势应谨慎解读，因为DXA衍生的骨矿物质密度增加不一定表明骨质量改善或骨骼强度增加。在此背景下，高尿酸血症可能是抵消这一优势的关键因素。值得注意的是，肥胖本身是儿童高尿酸血症的重要危险因素，两种疾病常与代谢综合征组分共存，如胰岛素抵抗和血脂异常。来自患有青少年发病2型糖尿病的肥胖青少年的纵向数据进一步阐明了胰岛素抵抗和高尿酸血症的联合骨骼危害：尽管超重带来的机械负荷驱动了表面较高的面积BMD，但在调整肥胖程度和青春期成熟后，HR-pQCT检测到合并高血糖和尿酸升高的青少年小梁和皮质微结构显著恶化。此外，定量CT研究揭示了高尿酸血症与内脏脂肪增加之间的显著关联，而腹部脂肪积累与腰椎骨矿物质密度（BMD）负相关。这些发现表明，在肥胖儿童中，高尿酸血症可能作为脂质代谢异常和异位脂肪沉积的生物标志物，通过脂肪-骨轴间接削弱与肥胖相关的骨量优势。因此，这类儿童的骨骼健康状况可能比仅基于体重或BMD的评估所显示的更为脆弱。
4.2 线性生长、生长板生物学与内分泌调节
儿童期线性生长依赖于生长板、GH/IGF-1轴、甲状腺激素信号、营养状态和青春期成熟的协调调控。生长板通过软骨细胞增殖、肥大、细胞外基质产生和软骨内成骨的连续过程驱动纵向骨生长。这些过程受局部通路（包括IHH/PTHrP轴）调控，并与全身性内分泌信号整合。
GH/IGF-1轴在儿童期和青春期尤为重要，因为生长激素刺激IGF-1产生，而IGF-1促进软骨细胞增殖和成骨细胞活性。青春期成熟进一步加速线性生长和骨矿物质蓄积。因此，高尿酸血症与生长之间的潜在关联应结合年龄、青春期阶段、生长速度和内分泌状态来解读，而非仅看最终身高。
儿童高尿酸血症是否独立影响线性生长或成年身高仍不确定。专门针对这一问题的直接纵向研究有限。尽管一些观察性研究报告了血清尿酸与身高相关参数之间的关联，但解读因潜在混杂因素而复杂化，包括肥胖、胰岛素抵抗、肾功能、营养状态、青春期发育和潜在代谢紊乱。
来自遗传性代谢疾病的证据提供了临床背景，但应谨慎解读。例如，糖原贮积症患儿可能在出现高尿酸血症的同时伴有与基础疾病、营养因素、内分泌功能障碍或慢性代谢应激相关的代谢异常和生长受损。同样，Lesch-Nyhan综合征涉及严重的HPRT缺乏、高尿酸血症、神经异常和神经发育损害。这些疾病中高尿酸血症与生长异常共存不能证明尿酸盐过量独立导致生长失败。这些疾病代表嘌呤或代谢失调的极端例子，不应被视为常见的肥胖相关儿童高尿酸血症的代表。
同样，DLK1相关家族性中枢性性早熟患者可能表现出高尿酸血症、代谢异常和预测成年身高改变；然而，这代表一种罕见的遗传性内分泌疾病，而非典型的肥胖相关儿童高尿酸血症。此外，难治性癫痫儿童的生酮饮食可能与高尿酸血症和骨矿物质密度改变相关，但尿酸盐的独立贡献无法与饮食组成、代谢状态和药物暴露分开。
实验研究表明，氧化应激、炎症、胰岛素抵抗和软骨细胞信号改变可能代表尿酸盐失调影响骨骼生长的合理生物学通路。然而，目前缺乏高尿酸血症独立损害人类生长板功能的直接证据。因此，儿童高尿酸血症不应被视为身材矮小或最终身高降低的已确立原因。
未来前瞻性研究应纵向评估不同程度和持续时间高尿酸血症的儿童，纳入血清尿酸、身高速度、青春期发育、身体成分、肾功能、代谢状态和骨骼结局的重复测量，并对肥胖程度和青春期成熟等主要混杂因素进行适当调整。
4.3 高尿酸血症与骨折风险：当前证据与未来展望
儿童高尿酸血症是否增加骨折风险仍不确定。儿童和青少年中的直接流行病学证据稀少，尚无强有力的儿科队列将高尿酸血症确定为新发骨折的独立预测因子。因此，目前无法建立血清尿酸升高与骨折风险之间的因果关系。这一知识空白具有临床相关性，因为儿童期和青春期是骨塑形和峰值骨量积累的关键时期，在此期间持续的代谢紊乱理论上可能影响骨骼强度和未来骨折易感性。
若干生物学机制为进一步研究提供了依据。慢性炎症、氧化应激、代谢异常和骨重塑改变可能潜在地影响骨质量。在选定的成人疾病状态中，特别是痛风，单钠尿酸盐晶体沉积可能导致局部骨侵蚀和结构损伤。痛风的组织病理学研究已证明尿酸盐沉积与皮质和小梁破坏及骨侵蚀相关，偶尔导致病理性骨折。然而，这些发现反映晚期晶体沉积病，不应外推至无症状或肥胖相关的儿童高尿酸血症。
来自成人人群的间接证据仍不一致。一些成人队列研究和荟萃分析提示血清尿酸浓度与骨折风险之间存在负相关，可能与尿酸的抗氧化特性或骨矿物质密度差异相关。相反，其他研究发现高尿酸血症与骨折风险之间无总体关联，同时提示痛风（而非单纯无症状高尿酸血症）可能与骨折风险增加相关。这些发现应谨慎解读，因为成人骨骼老化、肾功能、合并症负担和疾病表型与儿童和青少年存在显著差异。
儿童高尿酸血症与骨骼脆性之间的潜在关系可能受多种发育和代谢决定因素影响，包括青春期成熟、体力活动、骨几何结构、维生素D和钙状态等营养因素、肾功能和潜在慢性疾病。肥胖是一个特别重要的混杂因素，因为它可能升高血清尿酸盐浓度，同时影响骨大小、几何结构、机械负荷和参与骨骼发育的代谢通路。因此，未来前瞻性研究应仔细考虑肥胖程度、生长阶段和代谢合并症，以确定高尿酸血症是否独立导致骨骼健康受损，还是主要反映更广泛的代谢功能障碍。
在考虑儿童高尿酸血症的骨骼效应时，其他临床背景的证据应谨慎解读。例如，多发性骨髓瘤患者的骨折易感性主要归因于肿瘤诱导的溶骨性改变和疾病特异性的骨重塑紊乱，而非单纯的尿酸盐浓度升高。同样，肿瘤溶解综合征期间发生的高尿酸血症反映了对快速肿瘤
