《Frontiers in Endocrinology》：Association between fibroblast growth factor 23 and coronary artery calcification in patients with chronic kidney disease: a meta-analysis
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背景：冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者常见的心血管并发症。成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，
背景：冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者常见的心血管并发症。成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）是磷酸盐代谢的关键调节因子，与血管钙化有关，但评估其在CKD中与CAC关联性的研究结果并不一致。本Meta分析旨在评估CKD患者循环FGF23水平与CAC之间的关联性。
方法：系统检索PubMed、Embase、Web of Science、万方和中国知网（CNKI）数据库，纳入评估成年CKD患者循环FGF23水平与CAC关联性的观察性研究。采用随机效应模型合并比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI），并考虑潜在异质性的影响。
结果：共纳入12项横断面研究，涉及3，466例CKD患者。循环FGF23水平升高与CAC患病率升高显著相关（OR：2.11，95% CI：1.70–2.63，p < 0.001），无异质性（I2 = 0%）。敏感性分析证实了研究结果的稳健性（OR范围：2.05–2.24）。按年龄（<56岁 vs. ≥56岁；OR：1.84 vs. 2.32）、性别构成（男性<60% vs. ≥60%；OR：2.41 vs. 1.82）、糖尿病患病率（<30% vs. ≥30%；OR：2.17 vs. 2.05）、透析状态（透析 vs. 透析前CKD；OR：2.15 vs. 2.01）、FGF23检测类型（cFGF23 vs. iFGF23；OR：2.44 vs. 2.03）、CAC严重程度及研究质量进行的亚组分析均观察到一致的关联性（所有亚组差异的p值均>0.05）。Meta回归分析显示，研究层面特征对上述关联性无显著影响。
结论：CKD患者循环FGF23水平升高与CAC患病率升高相关。这些发现提示，FGF23水平升高可能作为CKD血管钙化的潜在生物标志物，但仍需前瞻性研究以明确因果关系及临床实用性。
本Meta分析遵循既定的方法学建议，在方案制定、文献筛选、数据提取、统计合成及结果解读全过程中遵循PRISMA 2020指南（32）和Cochrane系统评价干预措施手册（33）。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，注册号CRD420261415908。
引言
慢性肾脏病（CKD）是全球重大公共卫生问题，影响全球约10–15%的成年人口，并与显著的发病、死亡及医疗支出相关。随着肾功能进行性下降，CKD患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险显著增加，CVD是该人群的首要死因。冠状动脉钙化（CAC）是CKD患者中尤为常见且具有重要临床意义的心血管异常，其患病率及严重程度随肾功能恶化而进行性增加，在接受透析的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者中尤为突出。大量证据表明，CAC与CKD患者心肌梗死、心力衰竭、心血管死亡及全因死亡风险增加相关。CAC的发病机制涉及多因素，包括传统心血管危险因素（如高龄、糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常）及非传统的CKD相关因素（如慢性炎症、氧化应激、内皮功能障碍及矿物质和骨代谢紊乱）。因此，识别能够反映或预测CAC发生的生物标志物，有助于该高危人群的风险分层和心血管管理改善。
成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的促磷酸盐排泄激素，是磷酸盐和维生素D稳态的关键调节因子。生理状态下，FGF23促进肾脏磷酸盐排泄并抑制活性维生素D合成，从而维持矿物质平衡。循环FGF23可检测为完整FGF23（iFGF23），代表具有生物活性的激素；或C末端FGF23（cFGF23），反映完整激素及其裂解片段。随着肾功能恶化，循环FGF23浓度显著升高，且通常在血清磷酸盐出现明显异常之前即已升高，使FGF23成为CKD-矿物质和骨异常（CKD-MBD）最早的生物标志物之一。除矿物质代谢作用外，FGF23水平升高还与左心室肥厚、心力衰竭、心血管事件、CKD进展及死亡率增加相关。机制上，FGF23水平升高可能通过反映磷酸盐潴留及矿物质代谢紊乱促进血管钙化，同时与炎症、氧化应激、内皮功能障碍及血管平滑肌细胞（VSMCs）成骨转化等通路相互作用。过去十年中，多项观察性研究探讨了CKD患者循环FGF23水平与CAC的关联性，但结果并不一致，可能归因于患者人群、CKD严重程度、透析状态、FGF23检测方法及CAC定义等方面的差异。因此，研究人员开展了本系统评价和Meta分析，以全面评估CKD患者循环FGF23水平与CAC之间的关联性，并确定该关联是否在临床相关亚组中保持一致。
方法
本Meta分析遵循PRISMA 2020指南和Cochrane系统评价干预措施手册，在方案制定、文献筛选、数据提取、统计合成及结果解读全过程中遵循相关方法学建议。研究方案已在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号CRD420261415908）。
文献检索
在PubMed、Embase、Web of Science、万方和中国知网（CNKI）中进行了全面文献检索，检索策略结合了“fibroblast growth factor 23”或FGF23或“FGF-23”或“FGF 23”与“coronary”和“calcification”以及“chronic kidney disease”或CKD或“chronic renal insufficiency”或“chronic renal failure”或“renal insufficiency”或“kidney failure”或“end-stage renal disease”或ESRD或“dialysis”或hemodialysis或haemodialysis或“peritoneal dialysis”等检索词。仅纳入以英文或中文发表、以人类为研究对象且可获取全文的研究。此外，手动筛查相关原始论文和综述的参考文献列表以识别额外潜在相关研究。文献检索覆盖各数据库自建库至2026年3月18日。
研究选择标准
依据PICOS框架确定研究纳入资格。P（人群）：年龄≥18岁的成年CKD患者，CKD诊断须基于既定临床标准，包括以估算肾小球滤过率（eGFR）定义的CKD分期、ESRD或维持性透析状态。I/E（暴露）：暴露因素为血清或血浆中循环FGF23水平升高，iFGF23和cFGF23检测方法均可纳入。C（对照）：对照为循环FGF23水平较低的受试者。O（结局）：结局为CAC，通过计算机断层扫描（CT）、电子束CT、多排CT或其他经验证的影像学方法评估。S（研究设计）：观察性研究，包括前瞻性队列研究、回顾性队列研究、病例对照研究和横断面研究。排除标准包括：儿童人群、非CKD人群、肾移植受者；未评估循环FGF23水平；未评估CAC或未提供FGF23与CAC关联数据；仅报告血管钙化而未单独呈现CAC数据；综述、Meta分析、社论、信件、病例报告、动物研究、体外研究；缺乏足够数据计算效应量；重复发表或人群重叠；无法获取全文。
研究质量评估
采用改良版纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）由两名评价者独立评估纳入研究的方法学质量。改良NOS从三个维度评估：选择（样本代表性、CKD人群定义明确性、无应答者、暴露确定；最高4分）、可比性（年龄及其他重要混杂因素的校正；最高2分）和结局评估（使用经验证的冠状动脉钙化评估方法、结局评估及适当的统计分析；最高3分）。评分越高表明方法学质量越好。
数据提取
由两名评价者使用标准化且经预试验的提取表独立完成数据提取。收集信息包括研究相关数据（第一作者、发表年份、国家、研究设计）、患者特征（样本量、CKD分期、平均年龄、性别构成、糖尿病患者比例、透析患者比例）、暴露相关变量（FGF23检测方法及高FGF23水平定义切点）、CAC评估方法、CAC患者数量及分析中校正的协变量。
统计分析
通过合并比值比（OR）及相应95%置信区间（CI）量化CKD患者循环FGF23水平与CAC之间的关系。当报告多个校正模型时，选择校正最全面的模型估计值。采用Cochrane Q检验和I2统计量评估研究间异质性，异质性分为低（I2 < 25%）、中（I2 = 25–75%）、高（I2 > 75%）。采用基于DerSimonian–Laird方法的随机效应模型逆方差法合并效应量。通过逐一剔除法进行敏感性分析评估合并结果的稳健性。预设亚组分析按患者平均年龄、性别构成、糖尿病患者比例、透析状态、FGF23检测类型（cFGF23 vs. iFGF23）、CACS切点及质量评分进行。此外，采用单变量Meta回归分析检验研究层面因素是否影响FGF23与CAC的关联性。通过漏斗图目视检查及Egger回归检验评估潜在发表偏倚。双侧p值<0.05视为具有统计学意义。统计分析使用RevMan 5.3版和Stata 17.0版软件完成。
结果
文献检索结果
初步检索五个数据库共获得407条记录，去除122条重复记录。经标题和摘要筛选后排除258篇不符合预设纳入标准的文献。随后由两名研究者独立审查27篇潜在相关文献全文，其中15篇因图1所示原因被排除。最终纳入12项符合条件的研究进行定量合成。
研究特征总结
共纳入12项发表于2009年至2025年间的横断面研究，涉及3，466例CKD患者。研究覆盖多个地理区域，包括中国、美国、法国、土耳其和韩国。纳入人群涵盖透析前CKD 1–5期、ESRD及接受维持性血液透析或腹膜透析的患者。4项研究仅在维持性血液透析人群中进行，其他研究纳入透析前CKD患者或透析与非透析混合队列。参与者平均年龄为40.2至70.8岁，男性比例为51.0%至66.4%。糖尿病患病率差异较大，范围为0%至58.0%。所有研究均采用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法检测循环FGF23。7项研究评估iFGF23，5项研究评估cFGF23。11项研究使用血清样本，1项研究使用血浆样本。高FGF23水平切点通过中位数、三分位数比较、受试者工作特征（ROC）曲线分析及预设阈值确定。所有研究均采用基于CT的Agatston评分系统评估CAC，但CAC定义存在差异，包括CACS > 0、> 10、≥ 100和≥ 400。共有1，287例患者存在CAC。所有研究均报告了校正效应量，并校正了年龄及其他潜在混杂因素。
研究质量评估
采用改良NOS评估，纳入研究的方法学质量评分为6至9星，总体为中等至高质量。所有研究均纳入了定义明确的CKD人群，恰当确定了FGF23暴露和CAC结局，并使用了适当的统计分析方法。
Meta分析结果
12项研究的合并分析显示，CKD患者循环FGF23水平升高与CAC患病率升高显著相关（OR：2.11，95% CI：1.70–2.63，p < 0.001）。研究间异质性低（Cochrane Q检验p = 0.76；I2 = 0%）。逐一剔除敏感性分析产生相似的合并估计值，OR范围为2.05至2.24，支持研究结果的稳定性和稳健性。
亚组分析结果
亚组分析显示，按患者平均年龄（<56岁 vs. ≥56岁；OR：1.84 vs. 2.32，亚组差异p = 0.30）、男性比例（<60% vs. ≥60%；OR：2.41 vs. 1.82，亚组差异p = 0.22）、糖尿病患病率（<30% vs. ≥30%；OR：2.17 vs. 2.05，亚组差异p = 0.80）、透析状态（透析 vs. 透析前CKD；OR：2.15 vs. 2.01，亚组差异p = 0.79）及FGF23检测类型（cFGF23 vs. iFGF23；OR：2.44 vs. 2.03，亚组差异p = 0.48）分组的研究中，FGF23水平升高与CAC之间的关联性具有可比性。按CACS阈值分组时，CACS > 0~10、CACS ≥ 100和CACS ≥ 400研究的合并OR分别为1.80、2.37和2.52，尽管关联强度随CAC严重程度增加而数值增大，但亚组间差异无统计学意义（亚组差异p = 0.40）。按NOS评分（6~7分 vs. 8~9分）分组的研究结果也一致（OR：1.90 vs. 2.24，亚组差异p = 0.49）。
单变量Meta回归分析结果
单变量Meta回归分析显示，所检验的研究层面特征，包括样本量（p = 0.56）、平均年龄（p = 0.61）、男性比例（p = 0.13）、糖尿病患病率（p = 0.99）、CACS切点值（p = 0.30）及NOS评分（p = 0.37），均未显著影响CKD患者循环FGF23水平与CAC之间的关联性。
发表偏倚评估
漏斗图基本对称，Egger回归检验未发现显著发表偏倚的证据（p = 0.49）。鉴于纳入数据集数量相对较少（k = 12），解读这些发现时仍需谨慎。
讨论
本系统评价和Meta分析纳入12项横断面研究共3，466例CKD患者，发现循环FGF23水平升高与CAC患病率升高独立相关。该关联在敏感性分析中保持稳健，并在按人口学特征、透析状态、FGF23检测类型、CAC严重程度及研究质量分组的亚组中总体一致。此外，Meta回归分析中，所检验的研究层面特征均未显著影响观察到的关联。总体而言，这些发现支持FGF23水平升高与CAC在CKD全谱系中密切相关。
FGF23与CAC关联的机制可能涉及多因素。首先，FGF23升高是CKD-MBD的标志，主要反映肾功能下降导致的磷酸盐潴留。实验研究表明，过量磷酸盐通过上调成骨细胞样转录因子促进VSMCs成骨分化，导致细胞外基质矿化和血管钙化。由于FGF23浓度在CKD进展早期即因磷酸盐潴留而升高，FGF23升高可能作为驱动血管钙化的矿物质代谢紊乱的敏感标志物。其次，越来越多的证据提示FGF23可能更直接地参与心血管损伤。FGF23水平升高与内皮功能障碍、动脉僵硬度增加、氧化应激及慢性炎症相关，这些均可促进血管钙化。此外，FGF23可能与钙磷稳态异常、甲状旁腺激素信号及维生素D代谢相互作用，在血管壁内形成促钙化环境。
本Meta分析的发现进一步得到多项评估CKD人群CAC进展的纵向研究的支持。一项针对新发透析患者的前瞻性研究中，较高的基线FGF23水平与随访期间CAC加速进展独立相关。另一项研究显示，维持性血液透析患者血清FGF23水平升高可预测CAC进展。慢性肾功能不全队列（CRIC）研究的分析将FGF23确定为透析前CKD患者新发CAC及CAC进展的独立预测因子。中国透析钙化研究的数据也显示，较高的FGF23水平与透析人群血管钙化进展独立相关。
亚组分析进一步强化了研究结果的稳健性。FGF23与CAC的关联在透析和透析前CKD人群中均观察到，提示该关联不仅限于晚期肾衰竭患者。cFGF23和iFGF23检测研究观察到相似的关联，提示该关联不依赖于检测方法。在不同男性比例、平均年龄、糖尿病患病率及方法学质量的研究中观察到总体一致的关联，提示该关联在不同患者人群中相对稳定。另一个值得注意的发现是，在评估更晚期CAC严重程度的研究中，关联强度数值上更强，尽管亚组间差异未达统计学显著。这一模式可能提示FGF23在血管钙化进展过程中相关性逐渐增强，鉴于长期磷酸盐调节紊乱和CKD-MBD的累积效应，这在生物学上是合理的。然而，由于亚组差异未达统计学显著且部分类别研究数量有限，应谨慎解读该观察结果。Meta回归分析未发现样本量、年龄、性别构成、糖尿病患病率、CAC阈值或NOS评分对合并效应量有显著影响。虽然这些发现支持关联在不同研究环境下的一致性，但未发现显著调节因素不应被解读为这些因素不重要的确证证据。Meta回归分析固有地受限于可用研究数量相对较少以及使用研究层面而非个体层面数据。
优势和局限性
本Meta分析具有若干优势。据研究人员所知，这是首项定量综合CKD患者循环FGF23水平与CAC关联性的研究。研究人员在中英文数据库中进行了全面且最新的文献检索，最大限度降低了遗漏相关研究的可能性。所有纳入研究均报告了校正效应量，使合并分析能够考虑重要混杂因素。此外，研究人员进行了广泛的敏感性分析、多项预设亚组分析和Meta回归分析，均支持研究结果的稳健性和一致性。无显著统计学异质性进一步增强了合并结果的可靠性。
同时应承认若干局限性。首先，所有纳入研究均采用横断面设计，因此无法确定FGF23水平升高与CAC之间的时间关系，也无法推断因果关系。其次，尽管统计学异质性可忽略，但存在重要的临床异质性。纳入研究涵盖了不同的CKD人群，包括透析前CKD、维持性血液透析、腹膜透析及混合队列，CKD诊断标准和分期定义存在一定差异。此外，透析前人群涵盖从早期CKD至不需透析的晚期5期疾病。由于大多数研究未报告分期特异性效应量，无法按CKD分期进行更详细的分析。第三，FGF23检测存在相当大的差异，包括cFGF23和iFGF23检测方法、不同生物样本及不同切点值。第四，各研究CAC定义阈值不同，范围从存在任何可检测钙化到严重钙化。第五，各研究校正模型差异较大，无法排除未测量因素（如膳食磷酸盐摄入、药物使用、遗传易感性、炎症或其他CKD-MBD生物标志物）的残余混杂。最后，由于无法获得个体参与者数据，无法按CKD分期、透析方式、磷酸盐水平或其他临床相关因素进行更详细的分析。
临床意义和未来方向
鉴于跨研究观察到的强且一致的关联，循环FGF23可能作为识别CKD患者CAC风险增加的实用生物标志物。然而，由于现有证据主要为横断面研究，研究结果不应被解读为降低FGF23水平将预防或逆转血管钙化的证据。未来前瞻性队列研究应阐明FGF23与CAC发生之间的时间关系，机制研究需确定FGF23是直接促进血管钙化还是主要反映潜在的矿物质代谢紊乱。针对磷酸盐平衡、CKD-MBD或FGF23相关通路的干预性研究可能进一步有助于确定FGF23的调节是否能转化为心血管获益。
结论
本Meta分析表明，CKD患者循环FGF23水平升高与CAC患病率升高相关。该关联在多个临床相关亚组中保持一致，并得到将FGF23与CAC进展相关联的现有纵向研究的支持。尽管这些发现提示FGF23水平升高可能作为CKD血管钙化的潜在生物标志物，但仍需前瞻性和机制性研究以明确因果关系并确定其在心血管风险分层和治疗决策中的临床实用性。
