《Frontiers in Neuroscience》：Effect of fresh-frozen plasma transfusion on intraventricular hemorrhage risk in preterm infants with prolonged APTT: a target trial emulation with causal forest analysis
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背景：凝血病是早产儿脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）发生及随后不良神经系统预后的常见危险因素。新鲜冰冻血浆（fresh-frozen plasma，FFP）输注与IVH之间的因果关系亟待明确。
方法：在目标试验模拟
背景：凝血病是早产儿脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）发生及随后不良神经系统预后的常见危险因素。新鲜冰冻血浆（fresh-frozen plasma，FFP）输注与IVH之间的因果关系亟待明确。
方法：在目标试验模拟（target trial emulation，TTE）框架内，研究人员基于大坪医院2015年至2025年收集的回顾性新生儿临床数据模拟随机对照试验过程，最终纳入748例胎龄≤34周且活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）≥70 s的早产儿。研究采用多种因果推断模型以最小化混杂和协变量不平衡，包括基于广义提升模型（generalized boosted model，GBM）的逆概率加权（GBM-IPW）方法、GBM双重稳健（GBM-doubly robust，GBM-DR）估计、协变量平衡倾向评分（covariate balancing propensity score，CBPS）模型及其他敏感性分析。因果森林算法进一步对主要结果进行三角验证，并探索FFP的个体水平异质性及关键决定因素。
结果：所有因果模型一致表明，FFP输注对IVH总体无估计保护效应（所有比值比（odds ratio，OR）≈1；p>0.4）。胎龄（gestational age，GA）是IVH的保护因素，并修饰了FFP输注的效应（p<0.05）。以32.3周为截断值，FFP输注在更早产亚组中显著增加IVH风险（OR=2.16，p=0.02）。因果森林还发现FFP与IVH之间存在个体异质性，且FFP输注相关的危险亚组可根据早产程度、Apgar评分和凝血病进行分层。
结论：不建议常规使用FFP输注预防早产儿IVH。FFP在更早产儿中显著增加IVH风险，而FFP的不良关联随GA增加而减弱。
脑室内出血（IVH）是早产儿常见且严重的出血性疾病，可导致脑性瘫痪、神经发育迟缓及癫痫等远期神经发育不良结局。凝血病被认为是IVH重要的可调控内在危险因素：早产儿围产期多数凝血因子水平仅为成人参考值的约50%，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长在早产儿中十分普遍。新鲜冰冻血浆（FFP）输注可纠正约40%–60%的凝血异常，然而其能否降低IVH风险在不同异质性风险层中尚存争议；现有指南仅推荐FFP用于活动性出血或有创操作前，常规预防性使用缺乏循证依据。由于在脆弱早产儿中开展随机对照试验存在重大伦理限制，亟需基于真实世界数据的方法学创新。本研究以大坪医院2015–2025年回顾性临床数据为载体，在目标试验模拟（TTE）框架下模拟随机对照试验，并整合因果森林算法，旨在估计预防性FFP输注对IVH风险的平均因果效应，构建个体化风险-获益评估框架。论文发表于《Frontiers in Neuroscience》。
研究人员采用的主要技术方法包括：基于大坪医院NICU回顾性队列，严格按TTE六项核心成分（纳入标准、治疗策略、分配机制、结局定义、随访期、因果估计量）设计平行组随机对照试验模拟，最终纳入748例胎龄≤34周、初始APTT≥70 s且无基线IVH的早产儿（治疗组434例，对照组314例）。使用广义提升模型估计倾向评分并进行逆概率加权（GBM-IPW），以标准化均数差（SMD<0.1）评估加权前后协变量平衡；采用GBM双重稳健（GBM-DR）估计和协变量平衡倾向评分（CBPS）进行敏感性分析；通过因果森林算法估计全局平均处理效应（ATE）与个体处理效应（ITE），并结合决策树、决策曲线分析（DCA）及E值分析评估异质性与稳健性。
研究结果如下：
3.1 FFP输注对APTT延长早产儿IVH风险的整体估计效应：GBM-IPW加权logistic回归显示FFP输注未显著降低IVH风险（OR=1.18；95% CI: 0.79–1.78；p=0.42）；进一步校正胎龄的GBM-DR模型（aOR=1.03；95% CI: 0.68–1.58；p=0.88）及CBPS模型（aOR=1.26；95% CI: 0.81–1.95；p=0.30）结果一致。24小时标志性敏感性分析亦未发现显著关联（OR=1.172，95% CI: 0.797–1.723；HR=0.959，95% CI: 0.679–1.355）。
3.2 胎龄的效应修饰与亚组分析：在IPW模型中纳入FFP与中心化胎龄的交互项，交互项系数具有统计学意义（系数=?0.0436；95% CI: ?0.079至?0.008；p=0.02），表明胎龄显著修饰FFP输注对IVH的作用。以胎龄32.4周为分层界值，低胎龄组（<32.4周，n=308）中FFP输注显著增加IVH风险（OR=2.16；95% CI: 1.11–4.23；p=0.02）；高胎龄组（≥32.4周，n=402）中FFP输注呈降低IVH风险趋势但未达统计学显著（OR=0.67；95% CI: 0.38–1.18；p=0.16）。
3.3 决策曲线分析的临床效用评估：DCA显示普遍FFP输注策略在所有临床相关阈值概率下均产生负净获益；而在10%–35%阈值概率范围内，模型引导的选择性干预策略净获益优于全部治疗与全部不治疗策略。
3.4 敏感性与稳健性分析：E值为1.22，超过模型中最强测量混杂因素胎龄的效应强度（约1.18），提示未测量混杂难以完全解释所观察到的零效应。不同权重截尾比例（1%、2.5%、5%）的分析结果一致（OR范围1.096–1.182，所有95% CI均包含1.0）。以出生体重（BW）为阴性对照的分析显示，未校正胎龄时FFP组平均BW低116.38 g（p=0.005），但校正胎龄后关联失去统计学意义，且两组BW分布峰值均位于1800–2000 g之间，提示该差异主要由极端值驱动。
3.5 基于因果森林模型的FFP输注与IVH关联分析：因果森林估计的FFP输注对IVH风险的全局ATE为0.98%（95% CI: ?0.45%–0.07%；p=0.73），无显著效应。ITE分布显示大多数患者效应接近零，水瀑布图提示仅少数个体存在治疗反应，呈现显著个体间异质性。变量重要性分析显示血小板计数（PLT）、纤维蛋白原（Fib）、APTT、出生体重、胎龄、1分钟Apgar评分、国际标准化比值（INR）、5分钟Apgar评分、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）及呼吸机使用为驱动异质性的前十位因素。决策树分析进一步以胎龄、1分钟Apgar评分、INR、PLT、NRDS等变量识别出FFP输注的高危亚组。
讨论部分指出，FFP输注未能在群体水平降低IVH风险，这与新生儿凝血系统生理性不成熟有关：早产儿APTT延长主要源于凝血因子II、VII、IX的生理性缺乏而非病理性凝血障碍，而FFP以成人血浆浓度输注后受新生儿血容量及稀释效应限制，提升循环凝血因子水平有限。胎龄是关键效应修饰因素，胎龄越低，生发基质血管越脆弱、生理性凝血缺陷越显著，FFP输注可能通过输注过程中过度溶血、继发性微血栓形成及脑血流动力学波动加重出血风险；随胎龄增加，FFP的保护趋势逐渐显现。研究的方法学优势在于TTE框架与因果森林的整合，有效控制了混杂偏倚并将群体推断拓展至个体化精准干预。
研究结论：通过严格的TTE框架及多种因果推断方法和敏感性分析，本研究发现FFP输注未能降低APTT延长早产儿的总体IVH风险；胎龄是IVH的保护因素并显著修饰FFP输注效应，胎龄越小的早产儿接受FFP输注后IVH风险显著升高，而较成熟早产儿仅呈现轻微风险降低趋势。FFP输注高危亚组可根据胎龄、Apgar评分及凝血病因素进行分层。总体上，临床面对APTT延长时应推荐风险分层与个体化FFP输注策略，而非常规输注；需开展多中心试验以验证研究结果、完善基于胎龄的输注标准并避免输注并发症。
