综述：1型糖尿病与儿童青少年龋病关联的Meta分析与孟德尔随机化研究

《Frontiers in Endocrinology》：Association between type 1 diabetes mellitus and dental caries in children and adolescents: a meta-analysis and Mendelian randomization study

　　

引言：本研究旨在通过Meta分析检验1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)与儿童青少年龋病之间的关联，并利用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)技术评估这些疾病之间的潜在因果关系。
方法：进行全面的文献检索以识别相关研究，并采用Stata统计软件进行Meta分析。对于MR分析，收集了关于T1DM及儿童青少年龋病的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)的汇总水平数据。
结果：Meta分析显示，与对照组相比，T1DM儿童的恒牙龋失补指数(decayed, missing, and filled teeth, DMFT)显著较高，合并标准化均数差(standardized mean difference, SMD)为0.19 (95% CI: 0.06–0.31; I² = 26.6%)。然而，MR分析未揭示T1DM与儿童青少年龋病患病率之间存在显著因果关联(OR = 0.98, 95% CI: 0.94–1.02, P = 0.308)。
讨论：虽然T1DM儿童和青少年患龋风险增加，但未观察到统计学上显著的因果关联。
系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/177851 标识符CRD2020177851。

1 Introduction

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)是一种由于自身免疫性破坏胰腺β细胞导致胰岛素完全缺乏的代谢性疾病，主要累及儿童和青少年，且发病率逐年上升。持续性高血糖可诱导低度全身炎症、损害外周血管微循环，并干扰唾液腺功能和口腔微生物群落平衡，从而增加龋病、牙龈炎、牙菌斑堆积、口干及口腔黏膜病变的风险。血糖控制状态是儿童糖尿病口腔感染风险的关键决定因素，可通过“血糖控制–口腔微生态–感染表型”轴模型系统阐明。尽管有许多研究探索T1DM患儿龋病相关易感因素，但T1DM与龋病患病率和严重程度之间的关系仍不明确。一部分研究认为高血糖可降低唾液流率和缓冲能力，改变致龋菌组成，增加龋病风险；另一些研究则认为严格的饮食管理和持续的口腔健康监护可能抵消高血糖的致龋效应。传统研究设计难以充分调整糖化血红蛋白(HbA1c)、病程、饮食依从性、口腔健康行为和社会经济地位等复杂混杂因素。因此，本研究通过系统评价和Meta分析定量评估T1DM儿童青少年与健康对照的龋病差异，并运用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)从遗传角度探讨因果关系，构建临床观察与遗传因果推断整合的双层证据链，为理解T1DM与儿童龋病的关系提供更全面的科学依据。

2 Materials and methods

2.1 Meta-analysis

2.1.1 Protocol and registration

本系统评价和Meta分析方案已在国际系统评价前瞻性注册平台(PROSPERO)注册，注册号为CRD2020177851，完整手稿遵循系统评价和Meta分析优先报告条目(PRISMA-P)指南制定。

2.1.2 Search strategy

在Cochrane Library、Embase、PubMed、Scopus和Web of Science五个电子数据库中进行计算机检索，检索时间截止至2026年1月11日，无语言、地域和年份限制。检索策略结合医学主题词(MeSH)和同义词，包括“dental caries”“children”“diabetes mellitus”等。同时手动筛查纳入研究和相关综述的参考文献，并使用Google Scholar检索灰色文献。若多项研究源自同一基础人群，仅纳入数据最新、基线信息最全的研究。

2.1.3 Inclusion and exclusion criteria

纳入标准包括：(1) 横断面研究或纵向队列研究的基线数据；(2) 研究对象为12岁以下儿童及12至18岁青少年；(3) 严格遵循世界卫生组织(WHO)龋病诊断标准，使用乳恒牙龋失补指数(dmft/DMFT/DMFS/dmfs)评估，龋病定义为相应指数大于0；(4) 所有参与者均临床诊断为T1DM。排除标准包括非原创研究（如综述、评论、病例报告）、成人研究、缺乏必要数据或无法计算合并效应量的研究、重复发表或样本重叠的研究。

2.1.4 Quality assessment and data extraction

由两名研究人员独立完成文献初筛、数据提取和偏倚风险评估，分歧经协商或由第三名资深研究者裁定。采用美国医疗保健研究与质量局(AHRQ)推荐的11条目量表评价横断面研究质量，每条目“是”计1分，“否”或“不清楚”计0分。本研究仅纳入评分8至11分的高质量研究（低偏倚风险），评分低于8分的研究被排除。

2.1.5 Data extraction specification

标准化提取变量包括第一作者姓名、发表年份、研究国家、总样本量、性别分布、基线年龄、T1DM个体血糖控制水平及龋病患病率等。对于来自同一人群的多篇文献，选取样本信息最全面、更新日期最近的数据集。

2.1.6 Statistical analysis

所有统计分析采用Stata 16.0软件。使用DerSimonian-Laird随机效应模型结合倒方差法合并龋病结局的效应量。采用I²统计量评估研究间异质性，通过逐个剔除单个研究进行敏感性分析以评估结果的稳健性。

2.1.7 Meta-regression analysis

采用单因素Meta回归分析探究异质性潜在来源，每个协变量进行单独回归，最终模型中P < 0.05的变量被认为具有统计学意义。

2.2 Mendelian randomization analysis

2.2.1 Data sources

2.2.1.1 GWAS summary data for childhood caries

儿童乳牙和恒牙龋的遗传关联数据来自艾文家长与儿童纵向研究(ALSPAC)，纳入欧洲裔个体，年龄3.0至18.0岁。乳牙龋数据集包含9,502人（3,631例病例和5,871例对照），恒牙龋数据集包含9,781人（3,193例病例和6,588例对照）。数据公开可获取。

2.2.1.2 GWAS summary data for T1DM

T1DM遗传汇总数据来自一项欧洲裔成人人群的大型全基因组关联研究(GWAS)，共520,580人，包括18,942例病例和501,638例对照。由于缺乏公开的儿童T1DM大规模GWAS数据集，本研究使用成人汇总数据作为暴露的遗传工具。暴露与结局数据来自独立联盟，样本重叠可能性低，且均为欧洲裔个体以保证遗传背景一致性。

2.2.2 Instrumental variable selection

以全基因组显著阈值P < 1×10^-8筛选与T1DM强相关的单核苷酸多态性(SNP)。为控制连锁不平衡(LD)，采用10,000 kb窗口和r² < 0.001进行聚类分析。计算每个SNP的F统计量，排除F < 10的弱工具变量，并去除中等等位基因频率的回文SNP。

2.2.3 Primary Mendelian randomization analysis

采用两样本MR设计评估T1DM对儿童青少年龋病患病率的潜在因果效应。主分析和敏感性分析使用R软件（版本4.5.2.0）中的TwoSampleMR包。应用固定效应逆方差加权(IVW-FE)、随机效应逆方差加权(IVW-RE)、加权中位数(WM)和最大似然(ML)四种方法，以IVW-FE为主要分析模型。采用错误发现率(FDR)校正进行多重检验校正，校正后P < 0.05为有统计学意义。

2.2.4 Sensitivity analysis

使用Cochran’s Q统计量评估异质性，通过MR-Egger截距检验和MR-PRESSO方法检测水平多效性及异常SNP。采用留一法分析评估单个遗传变异对整体因果估计的影响。

3 Results

3.1 Meta-analysis results

3.1.1 Literature search and quality assessment results

初步检索共获得1,751篇相关记录，经逐步筛选排除1,706篇（重复发表、缺乏比值比(OR)及95%置信区间(CI)、非临床研究设计或非人类研究对象等）。使用AHRQ工具评估剩余研究，21项研究被判定为高风险偏倚。将AHRQ评分<8的中等质量研究纳入后进行敏感性分析，合并效应估计保持稳定，但异质性显著增加，因此主要分析限定为24项高质量研究（AHRQ ≥ 8）。纳入研究的基本特征以表格形式汇总。

3.1.2 Analysis of DMFT and DMFS index

12项研究的DMFT合并分析显示，T1DM组恒牙龋失补指数显著高于对照组，合并标准化均数差(SMD)为0.19 (95% CI: 0.06–0.31)，研究间异质性低(I² = 28.6%, P = 0.183)。按时间亚组分析，2020年前发表的研究SMD为0.24 (95% CI: 0.10–0.38)，2020年后的研究SMD为0.00 (95% CI: -0.20–0.21)。按性别亚组，男性为主研究SMD为0.24 (95% CI: 0.09–