《Frontiers in Neurology》：Resting-state EEG biomarkers of general and domain-specific cognitive impairment and plasma P-tau217 in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment
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背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）相关认知障碍的早期检测仍因缺乏便捷、非侵入性的筛查工具而面临挑战。目的：探讨定量脑电图（quantitative electroencephalography, EEG）作为AD相关认知障碍早
背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）相关认知障碍的早期检测仍因缺乏便捷、非侵入性的筛查工具而面临挑战。目的：探讨定量脑电图（quantitative electroencephalography, EEG）作为AD相关认知障碍早期检测补充工具的多维效用。方法：收集临床资料、脑电图（electroencephalogram, EEG）记录、认知量表评分及血液样本。根据既定临床诊断标准，将受试者分为三组：认知正常组、轻度认知障碍组（mild cognitive impairment, MCI）及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）痴呆组。采用传统统计学方法和机器学习算法分析200项EEG指标与认知损害严重程度、领域特异性认知损害及血浆P-tau217浓度之间的相关性。结果：共纳入360名受试者（154名AD痴呆患者、116名MCI患者和90名健康对照）。EEG在360名受试者中的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.70–0.87，可有效区分与AD相关的认知功能障碍。其中，102名受试者完善了认知域评估量表，结果显示多项EEG指标与认知域功能评分相关。对105名正常及MCI受试者的血液样本进行了血浆P-tau217浓度检测。右颞叶和右顶叶的相对功率与血浆P-tau217浓度呈负相关，且右顶叶相对功率是血浆P-tau217水平升高的独立影响因素（AUC = 0.68）。结论：定量EEG指标显示出作为AD相关认知障碍补充筛查方法的潜力。在临床应用前，需在前瞻性多中心队列中进一步验证。
阿尔茨海默病相关认知障碍的静息态脑电图生物标志物研究解读
研究背景与目的
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，也是迟发性痴呆最主要的病因，给社会带来沉重负担。在痴呆阶段之前，患者会经历一段轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）期，表现为认知功能下降，但仅轻微影响复杂日常活动。流行病学研究显示，中国55岁及以上居民中MCI患病率为12.2%，其中40–75%可归因于AD，且每年有10–15%的MCI病例进展为AD痴呆。随着社会老龄化，采用便捷且易于推广的方法早期筛查AD相关认知障碍日益重要。脑电图（electroencephalogram, EEG）作为一种无创、经济实惠的工具，能够以毫秒级时间分辨率提供突触功能的定量数据。已有证据表明，突触损伤和丢失是AD神经变性的特征，且发生在结构萎缩之前，因此EEG可能是早期筛查AD相关认知障碍的合适候选工具。
既往研究显示，定量脑电图（quantitative EEG, qEEG）指标可有效区分AD相关认知障碍的不同阶段，但许多研究存在样本量小、EEG指标有限等问题。2010至2018年间近50%的EEG相关AD研究纳入人数不足100例。此外，关于EEG指标与领域特异性认知评分及AD血浆生物标志物之间关系的研究仍较缺乏。因此，该研究旨在评估qEEG在AD相关认知障碍早期筛查中的效用，分别筛选和评估用于区分认知损害严重程度、预测领域特异性认知损伤模式以及预测AD血浆生物标志物的EEG标志物，并将传统统计学方法与机器学习（machine learning, ML）算法相结合。
主要技术方法
研究人员从四川省人民医院神经内科住院部和记忆门诊连续招募受试者，最终纳入360名参与者，包括154名AD痴呆患者、116名MCI患者和90名健康对照。所有受试者完成临床评估、认知量表评估及静息态EEG记录。EEG数据采用18通道（国际10–20系统），采样率200 Hz，经预处理后计算功率谱密度，将0.5–40 Hz频段分为delta、theta、alpha1、alpha2、beta1、beta2和gamma七个频带，并计算绝对功率、相对功率、总功率及功率比等共200项EEG指标。认知域评估采用华山版听觉词语学习测验（AVLT）、常见物体记忆测验（COMT）、形状连线测验（STT）、Rey-Osterrieth复杂图形测验（ROCF）、数字广度测验（DST）、波士顿命名测验（BNT）和动物流畅性测验（AFT）等，覆盖记忆、注意、视空间、执行和语言五个认知域。血浆磷酸化tau蛋白217（P-tau217）浓度采用单分子阵列（single molecule array, Simoa）技术检测。统计分析使用SPSS 26.0及Python，应用方差分析、Spearman相关分析、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线及XGBoost机器学习算法，并采用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正控制Ⅰ类错误。
研究结果
3.1 基于定量EEG数据对AD相关认知障碍进行分类
研究共识别出82项EEG指标在至少一组组间比较中存在显著差异，包括theta、alpha2、beta1频段的绝对功率和相对功率，以及alpha1/theta、alpha1/delta、delta/theta、theta/beta1等功率比。其中54项指标在AD痴呆与正常对照、AD痴呆与MCI两组比较中均存在显著差异。ROC曲线分析显示，对于AD痴呆与正常对照的区分，左额叶theta相对功率、右颞叶theta相对功率和右额叶theta相对功率的AUC为0.78–0.79，联合指标AUC达0.80；对于AD痴呆与MCI的区分，三者联合AUC为0.74；对于认知损害组（AD痴呆+MCI）与正常对照的区分，右顶叶、右颞叶和左额叶theta相对功率的AUC约为0.70，联合指标AUC为0.71。机器学习分析中，三分类最高平衡准确率为0.71，AD痴呆分类的最高AUC为0.87，MCI分类的最高AUC为0.77，正常对照分类的最高AUC为0.89。特征重要性分析显示额区theta相对功率和年龄是模型性能的主要贡献因素。
3.2 领域特异性认知损害的EEG标志物识别
102名受试者完成了完整认知域评估。Spearman相关分析经FDR校正后，发现255个EEG指标与神经认知评分显著相关。将受试者按认知域功能是否受损分组后，重复测量方差分析发现情景记忆、执行功能和视空间功能受损组与非受损组之间存在多项EEG指标显著差异。ROC分析显示：左枕区beta1相对功率对情景记忆损害的预测AUC为0.64；右额区和右中央区alpha2相对功率对非言语情景记忆损害的预测AUC均为0.70；左枕区theta相对功率（AUC=0.69）和右中央区theta绝对功率（AUC=0.65）可作为执行功能损害的预测指标；右枕区alpha2绝对功率（AUC=0.72）、左颞区alpha2相对功率（AUC=0.72）和左颞区beta1绝对功率（AUC=0.73）可预测视空间功能损害。
3.3 血浆P-tau217浓度升高的EEG标志物识别
在105名非痴呆受试者中，血浆P-tau217浓度与右颞区beta1相对功率（r = ?0.21, p < 0.05）和右顶区beta2相对功率（r = ?0.19, p < 0.05）显著负相关。按血浆P-tau217水平三分位分组后，二元logistic回归分析显示，右顶叶beta1相对功率是血浆P-tau217水平升高的独立影响因素（OR = 0.007, 95% CI 0.000–0.708, p = 0.035），AUC为0.68。
讨论与结论
研究结果表明，qEEG为筛查AD相关认知障碍、评估领域特异性认知损伤及预测血浆生物标志物升高提供了有价值的综合数据。与传统统计学方法相比，机器学习技术能更好地利用数据，尤其提高了MCI的区分能力，但MCI分类AUC仍未超过0.70，可能与样本量及MCI异质性有关。领域特异性认知损害相关EEG指标中，左枕区beta1相对功率与情景记忆相关，右额/右中央区alpha2相对功率与非言语情景记忆相关，左枕区theta相对功率和右中央区theta绝对功率与执行功能相关，右枕区alpha2及左颞区alpha2/beta1与视空间功能相关，这些发现部分支持既往研究，但仍需在独立队列中重复验证。血浆P-tau217方面，右顶叶beta相对功率与血浆P-tau217的相关性提示其可能作为AD早期脑病理改变的指标，但效应量较小（AUC 0.60–0.70），尚不足以单独用于临床决策。
研究局限性包括：诊断基于临床标准而非生物标志物确认（CSF或PET），可能引入病因异质性；EEG指标数量多且存在多重共线性，虽经FDR校正仍有假阳性风险；头皮电极反映的是脑区网络活动的宏观电生理相关性，而非局部神经源的直接映射；作为单中心横断面研究，需纵向和多中心验证。
结论：该研究表明，定量EEG指标不仅是AD相关认知障碍有前景的筛查工具，也可能是领域特异性认知损害（包括情景记忆、执行功能和视空间能力）及血浆P-tau217水平的潜在预测指标。然而，当前性能指标（AUC 0.60–0.87）表明qEEG尚不足以独立用于诊断。这些发现提示qEEG有望作为AD相关认知障碍的非侵入性补充筛查方法，在社区或初级保健机构应用前，仍需在前瞻性多中心队列中进行外部验证。该论文发表在《Frontiers in Neurology》。
