《Frontiers in Public Health》：Quantifying the temperature-related fraction of hand, foot, and mouth disease using distributed lag non-linear models: lessons from the COVID-19 pandemic period
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摘要
背景：手足口病（hand, foot and mouth disease，HFMD）是一种常见于5岁以下儿童的突发性传染病。已有研究报道气象因素（尤其是温度）影响手足口病的传播。然而，温度效应与社会接触模式之间的关联尚未明确确立。COVID-19的发生
摘要
背景：手足口病（hand, foot and mouth disease，HFMD）是一种常见于5岁以下儿童的突发性传染病。已有研究报道气象因素（尤其是温度）影响手足口病的传播。然而，温度效应与社会接触模式之间的关联尚未明确确立。COVID-19的发生为研究这一问题提供了偶然机会。
方法：研究人员选取2020年1月1日至2024年12月31日中国重庆市两江新区的36,648例手足口病（HFMD）病例，结合每日气象信息（温度、气压、风速和昼夜温差）进行研究。采用拟泊松（quasi-Poisson）连接的分布式滞后非线性模型（distributed lag non-linear model，DLNM）探究温度与手足口病之间的关系。采用lag-0方法计算人群可归因分数（population attributable fraction，PAF）。根据不同时期进行分层分析：封锁期（2020年）、部分管控期（2021–2022年）和管控解除后期（2023–2024年）。开展四组敏感性分析以检验模型的稳定性。
结果：全模型（包含四个气象因素）具有最小的QAIC值。温度与手足口病风险之间存在J型相关关系，最低发病率温度为?10.2 °C，并呈现轻微上升效应。温度引起的总可归因分数为4.99%（包括1,828例病例）。不同年份的可归因分数存在差异：实施封锁的2020年为0.48%，部分管控期间为4.53–4.52%，解除封锁后为6.57–5.87%（2023–2024年平均分数为6.33%）。风速（PAF 1.67%）和气压（PAF 1.10%）的可归因分数相对较小。敏感性分析表明，在不同时间趋势、滞后期、季节子集和协变量设置下，结果均具有一致性。
结论：在通常的社会互动条件下，温度约占总手足口病病例的二十分之一，然而在儿童被隔离的COVID-19封锁期间，这种影响几乎消失。结果表明，温度主要作为一种允许性的行为因素促进儿童间接触——而非直接作用于病毒动力学。对于手足口病的防控，应将重点放在改善幼儿园卫生、隔离病例和接种疫苗上，而非监测温度，尽管基于季节的温度相关准备工作仍然具有重要意义。
以下是根据论文主体内容撰写的论文解读文章：
**一、研究背景与目的**
手足口病（hand, foot and mouth disease，HFMD）是由肠道病毒（如EV71和柯萨奇病毒A16）引起的急性传染病，主要感染5岁以下儿童，临床表现为发热伴手、足、口腔等部位的皮疹和疱疹，严重病例可累及心、肺和神经系统，病情进展迅速甚至导致死亡。近年来，随着全球气候变化和厄尔尼诺事件的频繁发生，气象因素对传染病传播的影响日益受到关注。已有研究证实，温度可通过影响病毒存活与传播效率、人体免疫功能以及户外活动模式等途径影响手足口病的流行病学特征。然而，温度效应究竟是直接作用于病毒本身，还是通过改变儿童社会接触行为间接促进传播，这一核心机制问题尚未得到明确解答。
2020年暴发的COVID-19疫情为回答这一问题提供了独特契机。疫情期间实施的学校关闭、居家令和戴口罩等防控措施不仅中断了SARS-CoV-2的传播，也抑制了肠道病毒的扩散，中国大陆手足口病病例数急剧下降。2022年底中国大陆解除COVID-19管控措施后，手足口病病例数迅速反弹。这一特殊时期使得研究人员能够在有无正常社会活动的条件下分别考察温度与疾病的关系，从而解答核心问题：温度的影响是否仅在儿童密切接触时才会显现？
**二、研究方法概述**
研究人员获取了2020年1月1日至2024年12月31日期间来自中国疾病预防控制中心传染病报告系统中重庆市两江新区（Liangjiang New Area, Chongqing, China）的36,648例手足口病病例数据，并结合逐日气象资料（包括2 m最高气温、2 m最低气温、2 m平均气温、10 m风速和地表气压，数据来源为国家冰川冻土沙漠科学数据中心）。研究采用拟泊松（quasi-Poisson）连接的分布式滞后非线性模型（distributed lag non-linear model，DLNM）分析温度与手足口病的关系，温度最大滞后期设为30天，暴露维度采用自然样条（结点位于第10和第90百分位数），滞后维度采用三个对数等距结点的自然样条，时间趋势设定为每年14个自由度，同时纳入星期几效应。通过对比四个候选模型（仅温度、温度+气压+风速、温度+昼夜温差、全模型四个变量），依据QAIC最小值确定最优模型。人群可归因分数（population attributable fraction，PAF）采用lag-0方法计算，即以当日相对风险作为归因负担的计算标准，并通过蒙特卡洛模拟（1,000次迭代）估计95%置信区间。研究还按照不同管控时期进行了分层分析，包括封锁期（2020年）、部分管控期（2021–2022年）和管控解除后期（2023–2024年）。为检验模型稳定性，开展了四组敏感性分析：时间趋势自由度变化（每年8至18周）、最长滞后期变化（7、14、21、30天）、季节排除（排除冬季或夏季月份以及在过渡季节中分析）和模型协变量结构变化。
**三、主要研究结果**
**3.1 描述性特征**
研究期间共1,827天（2020年1月1日至2024年12月31日），累计报告36,648例手足口病病例，每日平均20.1例。时间分布呈明显季节性特征：6月报告病例占比最高，达到34.5%（共12,641例）；2月占比最低，为1.3%（共489例）。2023年报告病例总数达到12,445例，单日最高病例数为313例。研究期间日平均气温范围为?21.2 °C至32.8 °C（中位数11.5 °C），第2.5和第97.5百分位数分别为?11.9 °C和29.4 °C。
**3.2 模型选择**
包含温度、气压、风速和昼夜温差四个变量的全模型取得了最低的QAIC值（2590.0），基础模型、气象模型和DTR模型的QAIC值分别为2634.2、2596.2和2609.0。四个模型的伪R2在0.966至0.968之间。
**3.3 温度效应**
温度-滞后-响应三维曲面和等高线图结果显示，温度与手足口病发病风险之间存在非线性关系。在滞后0天时，相对危险度（relative risk，RR）从?21.2 °C时的0.63变化至约20 °C时的1.08，表明存在适度的热效应和在极低温度下的轻微表观保护效应。温度效应在早期滞后（0–7天）最为显著，此后逐渐减弱；在滞后14至30天期间，温度与RR之间的关系趋于平坦，RR在观测温度范围内趋于1。lag-0时RR范围为0.626至1.082（中位数0.931），在39.4%的天数中RR超过1。在20 °C和30 °C时，lag-0 RR分别为1.070和1.065。
**3.4 可归因负担**
温度的总人群可归因分数为4.99%，对应1,828个可归因病例（平均每年366例）。逐年PAF及95%置信区间为：2020年0.48%（0.38–0.60%），2021年4.53%（3.38–5.67%），2022年4.52%（3.24–5.61%），2023年6.57%（4.60–8.26%），2024年5.87%（4.37–7.22%）；2023–2024年合并PAF为6.33%。热效应是归因负担的主要贡献者，未见冷效应PAF。极端高温（高于29.4 °C）贡献0.37%的PAF（134例，平均每年27例）。全模型中其他气象变量的PAF分别为：风速1.67%（610例）、气压1.10%（403例）、昼夜温差0.20%（74例）。分层结果清晰显示：温度可归因分数在封锁期的2020年被显著抑制，在部分管控期间部分恢复，在解除管控后达到约6.3%。
**3.5 敏感性分析**
时间趋势自由度从每年8周变化到16周时，PAF估计值保持一致（5.20–5.53%）；在18周时PAF降至1.41%，提示过拟合。最长滞后期缩短至7或14天会导致最低发病率温度漂移至17–20 °C，无法识别J型曲线；只有21天和30天的滞后期能够恢复真实的MIT。排除冬季或夏季月份会使最低发病率温度发生偏移，并在剩余数据中增加热效应估计值。排除极端低温（
**四、讨论与结论**
研究发现，在正常社会条件下，温度约占总手足口病病例的二十分之一（4.99%），热效应占主导地位，未观察到有意义的冷效应。温度效应在2020年封锁期间降至0.48%，而在2023–2024年管控解除后上升至6.33%，说明温度-手足口病关联强烈依赖于社会接触模式。机制上，肠道病毒EV-A71和柯萨奇病毒A16在各种温度下均能在物体表面存活数小时至数天，其环境存活并不需要高温，因此温度更可能作为一种允许性条件为儿童间接触创造机会，通过行为途径（如夏季儿童在幼儿园聚集、共享玩具和餐具、身体接触增多）促进传播，而非直接作用于病毒动力学。这一解释得到了滞后效应在前7–14天集中、与手足口病3–5天潜伏期和快速家庭传播周期一致的支持，也得到封锁期温度关联近乎消失的佐证。
在疾病控制方面，仅依靠温度建立预警系统只能预测一小部分可预防病例，资源应优先投入幼儿园卫生管理、病例及时隔离和疫苗接种覆盖。然而，解除管控后6.3%的PAF也提示温度相关传播仍然具有实际意义，应纳入季节性防控准备中，例如在高温度季节加强卫生措施和响应强度。
需要指出，2020年温度效应减弱不能仅归因于社会接触减少，疫情时期同时发生了监测能力转移导致的病例低报、就医行为改变、易感人群积累（2020–2022年肠道病毒循环受抑导致2023–2024年易感性增加）等多重变化。研究数据未包含学校开放状态、出勤率、人口流动性或社会接触强度等信息，因此无法完全分离这些因素的独立贡献。此外，研究仅在重庆市一个地区开展，该地区属于大陆性气候，研究结果可能不适用于手足口病全年流行的亚热带沿海地区；且缺乏病原分型数据，EV-A71和CoxA16可能表现出不同的季节模式和环境响应。
研究结论指出：温度在本研究中约占总手足口病病例的4.99%，但这一数字未完全反映不同社会条件下的巨大差异。2020年学校因封锁关闭时，温度影响降至0.5%，几乎为零；解除限制后上升至6.3%。这一情况提示温度主要通过为儿童间接触提供机会来促进传播，而非直接作用于病毒存活。lag-0负担的保守估计可能低估真实效应，生态学数据无法确定个体因果关系，但隔离期间温度关联的消失难以用生物学机制解释——EV-A71和CoxA16在各种温度下均具有感染性。防控上，幼儿园卫生、病例隔离和疫苗接种针对的是传播的主要原因，温度监测的作用相对次要。研究上，核心问题在于亚热带常年传播地区的感染流行率是否增加、不同血清型的温度响应是否存在差异，以及温度与学校出勤率的直接交互作用检验能否验证所推断的行为模式。本研究的核心发现虽效应量不大但趋势明确：对于手足口病而言，天气有影响，但社会接触影响更大。
