血浆FGF21与2型糖尿病患者颅内动脉粥样硬化性狭窄的相关性

《Frontiers in Neurology》：Plasma FGF21 is associated with intracranial atherosclerotic stenosis in patients with type 2 diabetes mellitus

　　

摘要

引言：FGF21与动脉粥样硬化及冠状动脉疾病的解剖严重程度相关。目前尚无研究探讨FGF21与颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS）的关系。本研究旨在探讨2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中FGF21与颅内动脉粥样硬化性狭窄之间的关联。

方法：研究招募了110例2型糖尿病患者。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测血浆FGF21水平。颅内动脉粥样硬化性狭窄的严重程度严格按照国际公认的改良华法林-阿司匹林症状性颅内疾病（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease, WASID）标准进行评估。根据狭窄百分比将患者分为三组：无狭窄（0%）、轻度狭窄（1%–49%）和中重度狭窄（≥50%）。

结果：血浆FGF21水平在无狭窄组、轻度狭窄组和中重度狭窄组之间存在差异（114.35（105.35–124.04） vs. 124.81（118.84–134.47） vs. 132.18（120.43–150.05），H=17.327，p<0.001）。中重度狭窄组的FGF21水平高于无狭窄+轻度狭窄组（132.18（120.43–150.05） vs. 122.44（109.88–129.19），U=-3.138，p=0.002）。在校正年龄和α-葡萄糖苷酶抑制剂使用后，FGF21水平最高三分位（T3）（>129.55 ng/L）和lnFGF21与T2DM患者中重度颅内动脉粥样硬化性狭窄相关（OR=6.453，95% CI：1.944–21.415，p=0.002；OR=2.191，95% CI：1.277–3.759，p=0.004）。基于受试者工作特征（receiver-operating characteristic, ROC）曲线，lnFGF21、年龄和α-葡萄糖苷酶抑制剂使用的组合可预测2型糖尿病患者的中重度颅内动脉粥样硬化性狭窄，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.768（95% CI，0.670–0.865）。研究人员进行了1000次重复的自举重采样（Bootstrap resampling）用于内部验证，以评估模型稳定性和校准度（bootstrap B=1,000；MAE=0.021，MSE=0.00064，绝对误差第90百分位数=0.038）。

结论：研究人员观察到T2DM患者血浆FGF21水平与颅内动脉粥样硬化性狭窄之间存在显著的横断面关联。

血浆FGF21与2型糖尿病患者颅内动脉粥样硬化性狭窄相关性的横断面研究解读

一、研究背景与目的

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是以高血糖和胰岛素抵抗为特征的常见慢性代谢性疾病。持续高血糖状态可通过多种机制促进血管内皮功能障碍、氧化应激和慢性炎症，从而加速动脉粥样硬化的发生与进展。颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS）是T2DM常见的大血管并发症，也是急性缺血性卒中及其复发的重要危险因素。亚洲人群中ICAS负担尤为突出，在T2DM患者中患病率约为15%–47%，明显高于西方人群的约10%。尽管高血糖、血脂异常和高血压等传统危险因素已得到充分认识，但部分危险因素控制良好的T2DM患者仍会发生ICAS，提示需要探索新的风险标志物。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）是一种主要由肝脏分泌的内分泌因子，可调节葡萄糖摄取、胰岛素敏感性、脂质代谢和能量稳态，并具有抑制慢性炎症和氧化应激的血管保护作用。然而，肥胖、代谢综合征和T2DM患者循环FGF21水平反而显著升高，这被称为“FGF21抵抗”。既往研究提示FGF21与动脉粥样硬化及冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）的解剖严重程度相关，但尚无研究探讨FGF21与ICAS的关系。因此，本研究旨在明确中国T2DM患者血浆FGF21水平与ICAS之间的关联。

二、主要研究方法

研究人员在温州医科大学附属第一医院开展了一项横断面描述性分析研究，招募2024年12月至2026年1月因头晕住院且由两名医师独立诊断为T2DM的中国患者。最终纳入110例，其中58例为男性，平均年龄67.56±8.86岁。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测空腹血浆FGF21水平。所有患者均完成头颅计算机断层血管成像（computed tomography angiography, CTA）或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA），并由影像科医师依据改良华法林-阿司匹林症状性颅内疾病（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease, WASID）标准评估ICAS严重程度，将患者分为无狭窄（0%）、轻度狭窄（1%–49%）和中重度狭窄（≥50%）。统计学分析包括Kruskal-Wallis H检验、Mann-Whitney U检验、Spearman相关分析、二元logistic回归、受试者工作特征（receiver-operating characteristic, ROC）曲线分析，以及1000次自举重采样内部验证和多重敏感性分析。

三、研究结果

3.1 无狭窄组、轻度狭窄组和中重度狭窄组T2DM患者的临床特征

三组患者血浆FGF21水平差异有统计学意义（114.35（105.35–124.04） vs. 124.81（118.84–134.47） vs. 132.18（120.43–150.05），H=17.327，p<0.001）。轻度狭窄组和中重度狭窄组患者的FGF21水平均显著高于无狭窄组，且血浆FGF21水平与ICAS严重程度呈正相关（r=0.392，p<0.001）。此外，年龄、高血压患病率和α-葡萄糖苷酶抑制剂使用率在三组间也存在显著差异。

3.2 lnFGF21对T2DM患者中重度ICAS的校正比值比

在校正年龄和α-葡萄糖苷酶抑制剂使用后，FGF21最高三分位（T3，>129.55 ng/L）与中重度ICAS独立相关（OR=6.453，95% CI：1.944–21.415，p=0.002）。自然对数转换后的FGF21（lnFGF21）每增加1个标准差，中重度ICAS风险增加约2.19倍（OR=2.191，95% CI：1.277–3.759，p=0.004）。平滑拟合曲线显示两者之间存在非线性剂量反应关系。

3.3 区分T2DM患者中重度ICAS的ROC曲线

ROC曲线分析显示，单独使用lnFGF21的模型A的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.686；包含年龄和α-葡萄糖苷酶抑制剂使用的模型B的AUC为0.718；联合lnFGF21、年龄和α-葡萄糖苷酶抑制剂使用的模型C具有最优的区分能力，AUC为0.768（95% CI：0.670–0.865）。

3.4 中重度ICAS主要模型的内部验证

采用1000次非参数自举重采样对模型C进行内部验证，结果显示校准曲线显示预测概率与实际概率之间具有良好一致性，平均绝对误差（mean absolute error, MAE）为0.021，均方误差（mean squared error, MSE）为0.00064，绝对误差第90百分位数为0.038，表明模型稳定且校准良好。

3.5 FGF21与ICAS严重程度关联的敏感性分析

多种敏感性分析显示，无论采用何种标准化方式、额外校正糖尿病病程、血清肌酐、他汀使用、影像方式、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）或高血压，FGF21与中重度ICAS的独立关联均保持稳定。采用Firth惩罚逻辑回归和以ICAS严重程度为有序结局的逻辑回归后，关联依然显著，表明主要分析结果具有较强的稳健性。

四、讨论与结论

本讨论指出，这是首个探索血浆FGF21水平与ICAS关联的研究。中重度ICAS在T2DM患者中的比例约为31.82%，与既往报道相似。FGF21水平升高与ICAS严重程度相关的可能机制包括：T2DM状态下存在FGF21抵抗，靶组织对FGF21信号敏感性降低，使其固有的代谢改善和血管保护作用不能充分发挥；FGF21可通过AMPK-eNOS通路促进一氧化氮生成，并通过p38 MAPK信号通路磷酸化血清反应因子，维持血管平滑肌收缩表型，但在高血糖和脂毒性环境中这些保护机制受损；FGF21虽能通过血脑屏障保护脑血管，但受体抵抗削弱了其局部靶向保护作用。研究局限性包括横断面设计无法确立因果关系、排除重症患者可能引入选择偏倚、样本量相对较小、入组对象为头晕住院患者可能造成偏倚、且仅单次检测FGF21未观察动态变化。

研究结论为：T2DM患者血浆FGF21水平与ICAS之间存在显著的横断面关联。本研究为FGF21与ICAS在T2DM人群中的相关性提供了初步的观察性证据。未来需要开展大样本前瞻性研究，以探索FGF21变化与动脉狭窄进展及临床终点事件之间的潜在关联，并进一步深入阐明FGF21参与ICAS发生发展的生物学机制。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。