《Frontiers in Oncology》：First-line CDK4/6 inhibitor treatment of HR-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: real-world data from Ho Chi Minh City Oncology Hospital, Vietnam
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**摘要**
**目的：** 本研究旨在描述在胡志明市肿瘤医院接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的肿瘤缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要目标包括确定与生存结局相关的临床因素以及描述治疗相关毒性。
**摘要**
**目的：** 本研究旨在描述在胡志明市肿瘤医院接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的肿瘤缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要目标包括确定与生存结局相关的临床因素以及描述治疗相关毒性。
**材料与方法：** 研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2021年3月1日至2023年4月1日期间在胡志明市肿瘤医院接受一线ribociclib或palbociclib联合芳香化酶抑制剂或fulvestrant治疗的107例患者。
**结果：** 中位随访时间为29个月。中位PFS为28.0个月。Kaplan–Meier估计的12个月和24个月PFS率分别为66.4%（95% CI，56.6%–74.4%）和54.1%（95% CI，44.2%–63.0%）。中位OS未达到；相应的12个月和24个月OS率分别为88.8%和87.8%。在多变量Cox回归分析中，ER和PR表达水平成为PFS的独立预后决定因素。58.8%的患者观察到3–4级中性粒细胞减少症；所有事件均通过剂量中断或减量进行管理，未记录到发热性中性粒细胞减少症病例。
**结论：** CDK4/6抑制剂（ribociclib或palbociclib）联合内分泌治疗在越南HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中表现出良好的疗效和耐受性。治疗结局和安全性特征与关键临床试验和真实世界研究报告的结果一致。这些发现应在回顾性单中心设计、样本量适中、非随机治疗分配和OS数据不成熟的背景下进行解读。
**论文解读**
**一、研究背景**
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，约占所有新发癌症病例的23.8%，占癌症相关死亡的15.4%（GLOBOCAN 2022数据）。激素受体（HR）阳性、HER2阴性亚型定义为ER和/或PR阳性且无HER2扩增，是最常见的乳腺癌亚型，约占全部患者的60%–70%。内分泌治疗是该亚型的主要治疗手段，但约50%的HR阳性乳腺癌患者最终会产生内分泌抵抗。在HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中，与初始化疗相比，初始内分泌治疗可带来更优的PFS和OS。CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）通过影响细胞周期，相较于内分泌单药治疗显著改善了晚期转移性HR阳性乳腺癌患者的预后。PALOMA-2研究显示palbociclib联合letrozole将中位PFS延长至24.8个月（对照组14.5个月）；MONALEESA-2报告ribociclib联合内分泌治疗的中位PFS为25.3个月（安慰剂组16.0个月）；MONARCH-3同样显示abemaciclib的中位PFS为28.18个月（对照组14.76个月）。基于这些里程碑式试验，主要国际指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌无内脏危象情况下的一线首选方案。该论文发表在《Frontiers in Oncology》。
在越南，CDK4/6抑制剂于2021年开始可及（palbociclib：2021年3月；ribociclib：2021年5月），并被批准与内分泌治疗联合用于HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。尽管国际上已有大量关于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线治疗转移性乳腺癌的疗效与安全性研究，但越南尚无国际发表的一线CDK4/6抑制剂治疗研究。本研究旨在评估越南胡志明市肿瘤医院HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效和安全性，确定PFS、OS、影响生存结局的因素及治疗相关毒性。
**二、关键技术方法**
研究人员在越南胡志明市肿瘤医院开展了一项回顾性队列研究，从2021年3月至2023年4月共纳入107例HR阳性、HER2阴性复发或转移性乳腺癌患者，这些患者均在一线接受ribociclib（73例，68.2%）或palbociclib（34例，31.8%）联合芳香化酶抑制剂（86.9%）或fulvestrant（13.1%）治疗。主要终点为PFS、OS和安全性。肿瘤缓解根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估；ER和PR表达通过免疫组织化学（IHC）定量并以序数变量纳入Cox回归模型。生存结局采用Kaplan–Meier法估计，多因素分析采用Cox比例风险回归。
**三、研究结果**
**患者特征**
全队列中位年龄52岁，仅18.7%的患者年龄≥65岁；62.6%为辅助治疗后复发的转移性疾病，37.4%为初诊IV期；内分泌敏感占61.7%，内分泌抵抗占38.3%。所有患者均ER阳性，18.7%为PR阴性但保留ER阳性。中位CDK4/6抑制剂治疗持续时间为21.6个月。86.9%的患者以推荐全剂量起始治疗；剂量中断发生在58.9%的患者中，主要原因为中性粒细胞减少（53.2%）。
**治疗结局**
中位随访29个月。最佳总体缓解方面，完全缓解1.9%，部分缓解26.2%，客观缓解率（ORR）为28.0%，临床获益率（CBR）为70.1%。全队列中位PFS为28.0个月；12个月和24个月PFS率分别为66.4%（95% CI，56.6%–74.4%）和54.1%（95% CI，44.2%–63.0%）。多变量Cox回归分析显示，ER和PR表达水平是PFS的独立预后因素。亚组分析中，内分泌敏感性疾病患者的中位PFS显著长于内分泌抵抗患者（未达到 vs. 13.0个月；对数秩p<0.001）。无内脏转移和初诊IV期患者分别显示出PFS更长的趋势，但差异未达统计学显著性。截至2024年12月1日数据截止时，15例（14.0%）患者死亡，中位OS未达到，12个月和24个月OS率分别为88.8%和87.8%。
**安全性**
3–4级中性粒细胞减少症发生率为58.8%，无发热性中性粒细胞减少症病例；3级血小板减少和血红蛋白降低分别为3.7%和1.9%，无4级毒性。非血液学毒性主要为轻度，3级疲乏占2.8%，3级AST/ALT升高占3.7%。ribociclib队列无患者出现QTcF间期超过480毫秒。永久停药主要原因为疾病进展（49.5%），无患者因毒性永久停药。
**四、讨论与结论**
本研究中越南患者的中位年龄低于西方人群（PALOMA-2和CompLEEment-1中≥65岁患者分别为40.8%和33.1%，本研究为18.7%），这与越南真实世界研究报告一致。HER2低表达比例为6.5%，明显低于西方研究报告的34.4%–62.8%，与新加坡真实世界数据（4%）相符。内分泌抵抗率为38.3%，与国际报告一致。
研究的中位PFS为28.0个月，与关键随机试验（PALOMA-2：24.8个月；MONALEESA-2：25.3个月）和真实世界注册研究（RIBANNA：31.7个月）的结果相当。中位OS未达到，12个月和24个月OS率均处于国际研究报告的范围内。
本研究的优势在于它是越南评估一线CDK4/6抑制剂治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的最大真实世界队列之一，且内分泌抵抗采用国际公认的ABC5标准定义。局限性包括回顾性单中心设计、非随机治疗分配、样本量适中、OS数据不成熟（仅14%死亡事件）以及缺乏中心独立影像学审查。
**研究结论：** 在胡志明市肿瘤医院接受一线ribociclib或palbociclib联合芳香化酶抑制剂或fulvestrant治疗的107例HR阳性、HER2阴性复发或转移性
