《Frontiers in Aging Neuroscience》：Sensory impairment and cognitive-state transitions in middle-aged and older adults: a multistate Markov analysis of the health and retirement study
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背景：感觉损伤已被认为与认知衰退和痴呆相关。然而，基于终点的纵向分析通常无法判断感觉损伤究竟与早期认知恶化、认知恢复能力下降、痴呆进展，还是与死亡相关的研究退出有关。方法：研究人员采用连续时间多状态马尔可夫模型分析了2004–2022年健康与退休研究（Heal
背景：感觉损伤已被认为与认知衰退和痴呆相关。然而，基于终点的纵向分析通常无法判断感觉损伤究竟与早期认知恶化、认知恢复能力下降、痴呆进展，还是与死亡相关的研究退出有关。方法：研究人员采用连续时间多状态马尔可夫模型分析了2004–2022年健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）数据。研究定义了四种状态：正常认知、认知损害无痴呆（cognitive impairment no dementia, CIND）、痴呆和死亡。分析队列共纳入18,292名参与者，其中16,083人被纳入主要完整病例校正模型。基线自我报告感觉状态被分为无感觉损伤、仅视觉损伤、仅听觉损伤或双感觉损伤。主要模型校正了年龄、性别、教育程度、财富、抑郁症状和慢性病数量；敏感性分析包括时变暴露、滞后暴露、逆概率加权和扩展混杂校正。结果：与无感觉损伤相比，仅视觉损伤、仅听觉损伤和双感觉损伤分别与从正常认知向CIND的更快转换相关，相应的风险比（HR）分别为1.18（95%置信区间[CI]，1.10–1.27）、1.16（95% CI，1.07–1.25）和1.37（95% CI，1.26–1.50）。仅视觉损伤和双感觉损伤还与CIND向正常认知的较慢转换相关，HR分别为0.79（95% CI，0.72–0.86）和0.84（95% CI，0.75–0.94）。感觉损伤与CIND向痴呆进展及死亡相关转换的关联较不一致。时变、滞后、加权和扩展混杂分析均支持相同的早期转换模式。结论：感觉损伤，尤其是双感觉损伤，与早期认知恶化和认知恢复能力下降的关联最为一致，但与较高的痴呆进展或死亡转换率无一致关联。纳入死亡结局的多状态模型可能有助于识别潜在可干预的感觉损伤与认知老化轨迹之间相关的阶段。
随着人口老龄化，痴呆与感觉损伤日益普遍，并构成重大公共卫生负担。世界卫生组织估计2021年约有5700万痴呆患者，每年新增近1000万例；全球疾病负担（GBD）预测到2050年痴呆患者总数将大幅上升。感觉损伤同样广泛，预计到2050年将有近25亿人存在某种程度的听力损失，全球至少有22亿人存在近视力或远视力损伤。因此，感觉损伤不仅是晚年功能受限的重要来源，也是认知老化与痴呆预防中可能的干预切入点。已有证据将听力损失与认知衰退、认知损害和痴呆联系起来，视力损伤也与老年人不良认知结局相关，且视听问题常同时存在，双感觉损伤可能带来尤其高的痴呆风险。然而，既往研究多将认知衰退、认知损害或痴呆作为单一终点，无法判断感觉损伤主要影响认知老化过程的哪一阶段。老年人可在正常认知、CIND、痴呆和死亡之间动态转换，部分人可从认知损害中恢复，另一些人则进展为痴呆或在痴呆被观察到之前死亡。死亡对于高龄队列尤为重要，它是竞争性吸收状态，而非一般性失访。多状态模型能够在同一疾病过程框架内估计各转换的特异性关联，并将死亡纳入其中。既往多状态研究虽已考察教育、共病模式及嗅觉等暴露，但尚未在HRS中分别估计视觉、听觉和双感觉损伤作为独立暴露的转换特异性关联。基于认知储备与感觉剥夺理论，视觉和听觉完整可能通过环境刺激、沟通、阅读、导航和补偿性加工维持储备，而感觉丧失可能增加认知负荷并减少维持储备的机会，这些通路在晚期神经病理学主导临床进展之前可能更易被检测，故研究旨在检验基线视觉、听觉和双感觉损伤是否与从正常认知到CIND的更快恶化、向较轻状态的更低恢复率及更高死亡转换率相关，并允许不同转换间的效应大小不同。
研究人员利用HRS 2004–2022年共7–16波双年评估数据，纳入18,292名参与者，构建连续时间多状态马尔可夫模型。关键方法包括：采用R包msm拟合面板观测状态史；使用Langa-Weir分类定义正常认知、CIND和痴呆状态；以死亡为吸收状态，允许正常认知与CIND双向转换、CIND与痴呆双向转换，以及各存活认知状态至死亡转换；基线感觉损伤基于自我报告的视力与听力（在常规矫正或辅助条件下）分类；主要模型校正年龄、性别、教育、财富三分位、抑郁症状和慢性病计数；敏感性分析包括时变暴露、滞后暴露、严格感觉损伤定义、痴呆吸收假定、死亡时间细化、逆概率加权、扩展混杂调整及分段时间同质性评估；另通过积分模型化状态占用概率计算受限期望时间。样本来自美国全国代表性研究HRS，数据与RAND HRS纵向文件和Langa-Weir认知分类文件链接。
研究结果按以下要点呈现。
主要转换特异性关联：在主要校正模型中，三种感觉损伤组均比无损伤组有更高的正常认知→CIND转换率：仅视觉损伤HR=1.18（95% CI，1.10–1.27），仅听觉损伤HR=1.16（95% CI，1.07–1.25），双感觉损伤HR=1.37（95% CI，1.26–1.50）。仅视觉损伤和双感觉损伤还与CIND→正常认知的较低转换率相关，HR分别为0.79（95% CI，0.72–0.86）和0.84（95% CI，0.75–0.94），但仅听觉损伤与该恢复转换无关联（HR=1.00；95% CI，0.91–1.10）。
CIND→痴呆进展与死亡相关转换：CIND→痴呆进展的关联较弱且不一致，视觉、听觉和双感觉损伤的HR分别为0.98（0.88–1.09）、0.98（0.87–1.10）和1.10（0.97–1.25）。死亡相关转换中，仅视觉损伤与较高CIND→死亡转换率相关（HR=1.34；1.07–1.69），却与较低痴呆→死亡转换率相关（HR=0.83；0.73–0.96），后者方向与直觉不符，故被视为探索性结果。
预测状态占用概率：从正常认知出发的模型预测显示，10年时无感觉损伤、仅视觉、仅听觉和双感觉损伤组保持正常认知的概率分别为63.7%、56.3%、61.5%和54.7%；CIND概率分别为12.4%、15.8%、13.8%和17.2%。双感觉损伤组10年时痴呆预测概率最高（5.7%）。受限期望时间估计中，双感觉损伤与15年内正常认知时间减少1.14年及CIND时间增加0.68年相关。
敏感性分析：时变暴露模型中，三类感觉损伤与正常→CIND的HR分别为1.25（1.17–1.34）、1.19（1.11–1.28）和1.41（1.30–1.53），视觉和双感觉损伤与CIND→正常的HR为0.79（0.73–0.86）和0.77（0.70–0.85）。逆概率加权、滞后暴露、严格定义和扩展混杂模型均保持相同早期转换模式。扩展调整吸烟、饮酒、体力活动和定期宗教参与后，正常→CIND的HR为1.17（1.09–1.26）、1.16（1.08–1.26）和1.35（1.23–1.48），CIND→正常的HR为0.80（0.73–0.88）、1.00（0.91–1.10）和0.84（0.76–0.94），与主模型基本一致。年龄分层探索性分析提示75岁以下人群中感觉损伤与正常→CIND的比值比更高，但该分层差异不构成正式交互证据。
讨论总结：研究部分支持预先假设，感觉损伤最一致地与早期认知恶化（正常→CIND）和恢复能力下降（CIND→正常）相关，双感觉损伤效应通常最大；而“感觉损伤均匀加速后期痴呆进展和死亡转换”的假设未获支持。绝对差异虽在个体层面温和，但CIND常见且动态、较已确立痴呆更可能预防，因此具有潜在临床和公共卫生意义。研究将死亡作为吸收状态的建模优势在于避免将死亡相关退出视为非信息性失访。听力仅损伤未显示与CIND→正常恢复关联，可能与自我报告听力对视听测损失的敏感性有限或模态特异性机制有关。双感觉损伤限制了两个感觉通道的相互补偿，故综合暴露可能比单一损伤更具风险识别价值。局限性包括：感觉状态为常规矫正下的自我报告而非客观测听或视力检查；Langa-Weir分类为调查基于分类而非临床诊断；主模型未估计正常→痴呆直接转换；排除参与者年龄更大且认知与感觉负担更重；模型未进行调查加权；扩展模型中宗教参与仅是社会参与的部分代理；时间同质性评估提示转换强度可能随随访变化。
研究结论翻译：在纳入死亡的HRS多状态马尔可夫分析中，视觉、听觉和双感觉损伤与正常认知向CIND转换增加相关，视觉和双感觉损伤与CIND向正常认知恢复减少相关。感觉损伤与痴呆进展及死亡转换的关联较不一致。这些结果表明，感觉损伤，尤其是双感觉损伤，与晚年早期认知脆弱性和恢复能力下降的联系最为密切。
