《Frontiers in Physiology》：Prenatal valproic acid exposure in rodent models of autism: a systematic review of neurobehavioral physiological alterations
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引言：基于产前丙戊酸(VPA)暴露的啮齿动物模型被广泛用于研究自闭症谱系障碍(ASD)相关的神经行为及生物学改变。在过去两年中，结合先进分子、神经影像、电生理和微生物群分析的VPA研究迅速扩展，产生了大量但零散的证据。
方法：本系统综述旨在综合2024年1月
引言：基于产前丙戊酸(VPA)暴露的啮齿动物模型被广泛用于研究自闭症谱系障碍(ASD)相关的神经行为及生物学改变。在过去两年中，结合先进分子、神经影像、电生理和微生物群分析的VPA研究迅速扩展，产生了大量但零散的证据。
方法：本系统综述旨在综合2024年1月至2025年11月间发表的采用产前VPA暴露的啮齿动物研究结果，重点关注行为、神经生物学、炎症、微生物群-肠-脑轴、基因表达及组织病理学结局。研究人员在PubMed、Scopus、Web of Science核心合集、Embase和PsycINFO中进行了结构化检索，并在Google Scholar中进行手动筛选作为补充。将ASD、VPA和啮齿动物模型相关的受控词汇与自由文本检索词相结合。纳入在妊娠期给予VPA并报告行为和/或生物学结局的原始体内研究。由于VPA剂量、给药途径、妊娠时间、物种、品系、性别及结局领域存在显著异质性，研究结果采用叙述性综合。研究人员使用SYRCLE偏倚风险评估工具评估偏倚风险，并使用ARRIVE 2.0指南评估报告完整性。
结果：共纳入66项符合条件的产前VPA研究。大多数研究在胚胎第12–12.5天(E12–12.5)左右给予单次腹腔注射500或600 mg/kg VPA。在各研究中，产前VPA暴露与ASD样表型一致相关，包括社交能力降低、社会新颖性偏好受损、重复行为、焦虑样特征及认知缺陷。常见报道的生物学改变包括氧化应激、涉及NF-κB和NLRP3信号通路的神经炎症、神经递质失调、突触可塑性受损、微生物群相关改变及脑区特异性异常。
讨论：因此，近期产前VPA研究通过整合神经免疫、氧化、微生物群相关、转录组学、电生理及组织病理学发现，超越了经典的行为学表征。然而，显著的方法学异质性及随机化、盲法、动物流程和窝别水平程序报告不完整，限制了研究间的可比性、可重复性及转化解读。
图形摘要：啮齿动物产前丙戊酸暴露一致性地诱导自闭症样行为及神经生物学改变。近期研究强调炎症、微生物群紊乱及基因表达变化。
**材料与方法**
检索策略：研究人员在PubMed(MEDLINE)、Scopus、Web of Science核心合集、Embase和PsycINFO数据库中进行了全面检索，以识别VPA诱导自闭症模型的实验性啮齿动物研究，并辅以Google Scholar手动筛选以捕获主要数据库未收录的相关研究及灰色文献。检索策略结合了与自闭症谱系障碍(ASD)、丙戊酸(VPA)和啮齿动物模型相关的受控词汇与自由文本关键词，使用布尔运算符组合，纳入2024年1月至2025年11月间发表的研究以获取近期证据。
纳入标准：根据PICOS框架界定。人群为ASD相关表型实验研究中的啮齿动物模型（大鼠和小鼠）；干预为产前VPA暴露，不论剂量、给药途径或妊娠时间；对照为无产前VPA暴露的对照组；合格结局包括与产前VPA暴露相关的行为、分子、炎症、微生物群、基因表达及组织病理学改变。仅纳入原始体内实验性动物研究，排除描述性研究、信件、书籍章节、会议论文、叙述性综述和系统综述，以及未使用VPA诱导ASD建模的单纯营养或辅助干预研究。
研究筛选流程：依照PRISMA 2020指南进行。两名评审员独立筛选标题和摘要，随后根据预设纳入标准进行全文评估，分歧通过讨论和共识解决。由于多个研究团队从同一实验队列发表了多篇文章，采用PRISMA 2020中区分“研究”（独特实验队列）与“报告”（源自这些队列的单独发表物）的术语。经去重和全文合格性评估后，最终纳入66项符合条件的产前VPA报告。
数据提取：由两名评审员使用预定义的数据提取表独立进行，提取信息包括第一作者及发表年份、动物物种和品系、性别、样本量、VPA剂量、给药途径及妊娠暴露时间，并对行为结局、分子和炎症发现、微生物群相关改变、基因表达变化及组织病理学结果进行分类整理。
偏倚风险评估：使用SYRCLE动物干预研究偏倚风险评估工具评估方法学质量和偏倚风险，涵盖选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、失访偏倚和报告偏倚。此外按照ARRIVE指南关键建议评估报告质量，包括实验设计、动物特征、干预细节和结局报告等维度。
数据综合：鉴于纳入研究在VPA剂量、给药途径、妊娠时间、动物品系、性别及结局评估方面存在显著异质性，未进行定量荟萃分析，而采用叙述性综合，按主要结局领域（行为改变、炎症反应、微生物群相关变化、基因表达改变、分子机制及组织病理学发现）分组。
**结果**
动物物种与品系：66项研究中，大鼠研究47项（71.2%），小鼠研究19项（28.8%）。Wistar大鼠最常用（23项），其次为Sprague-Dawley大鼠（19项）和Long-Evans大鼠（4项）。小鼠中C57BL/6谱系最常用（12项），其次为Swiss小鼠（2项）和CD-1小鼠（2项）。
VPA剂量：共鉴定出8种不同剂量，范围150–800 mg/kg。最常用600 mg/kg（34项，51.5%），其次500 mg/kg（24项，36.4%）。87.9%的研究采用500或600 mg/kg，显示该剂量范围是当前产前VPA诱导ASD模型的标准实验方案。
给药途径：包括腹腔注射、皮下注射和口服三种途径，腹腔注射占绝对主导。给药途径差异可能影响全身生物利用度、峰值血浆浓度、胎盘转运和胎儿暴露水平。
产前VPA暴露时间：给药时间在胚胎第10天(E10)至E13.5之间，E12.5为最常选时间点，被视为干扰神经发生、神经元迁移、皮层组织和神经回路成熟的关键发育窗口。
丙戊酸对行为的影响：尽管剂量、品系、性别和妊娠时间存在显著差异，ASD相关行为异常（尤其社交能力降低和重复行为增加）在各研究中普遍报道。大量研究显示大鼠和小鼠社交接近减少、社会新颖性偏好降低、焦虑样行为增强、空间学习延迟、感觉运动协调和自发活动降低、刻板运动增加、重复行为增强、自我理毛增多、新物体识别受损、听觉处理和言语辨别异常、认知缺陷及记忆损伤。
丙戊酸对炎症的影响：炎症改变在各研究中较为一致，包括脑内炎症增加、血清MDA升高、GSH和过氧化氢酶降低、IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子升高、SOD活性降低、GSH/MDA平衡紊乱、SCFA代谢失调、小胶质细胞活化、ROS增加，以及NF-κB、TLR4、NOX-2和caspase-3上调，涉及PI3K/Akt/GSK-3β、JAK2/STAT3和PPAR-γ等信号通路失调。
丙戊酸对组织病理学的影响：组织病理学异常广泛，包括尾长/体重比降低、脑重改变、树突分支异常、尾部畸形、浦肯野细胞和颗粒细胞神经元变性、髓鞘纤维变薄、神经丝丢失、D1/D2受体表达降低、海马神经元损伤、脑体积减少、半球不对称、扣带皮层发育改变、丘脑体积和神经元
