《Cardiovascular Diabetology – Endocrinology Reports》：GLP-1 receptor agonists beyond glycemic control: integrated cardio-renal-metabolic protection across the cardiovascular kidney metabolic continuum
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胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）经历了根本性的重新定位，它们曾以其降糖效应定义，如今已被确立为在心血管-肾脏-代谢（CKM）连续体上发挥多器官保护作用的药物，其获益远超血糖降低本身，尽管降糖与非降糖机制的具体贡献因结局和人群而异。主要的心血管和
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）经历了根本性的重新定位，它们曾以其降糖效应定义，如今已被确立为在心血管-肾脏-代谢（CKM）连续体上发挥多器官保护作用的药物，其获益远超血糖降低本身，尽管降糖与非降糖机制的具体贡献因结局和人群而异。主要的心血管和肾脏结局试验——LEADER、REWIND、AMPLITUDE-O、SELECT、FLOW和SOUL——共同表明，在糖尿病和非糖尿病人群中，主要不良心血管事件（MACE）降低13–20%，并且慢性肾脏病（CKD）进展得到有意义的减缓。来自SELECT的探索性中介分析提示，相当一部分心血管获益无法通过所测量的心脏代谢危险因素变化来解释，这一发现具有假设生成意义，并为正在进行的机制研究提供依据。本叙述性综述综合了GLP-1RA整合性CKM保护的机制与临床证据，评估了与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的联合策略，并直面将卓越的试验疗效与有限的实际应用相分离的实施鸿沟，同时对随机对照试验（RCT）层面证据、观察性发现和机制假说进行了严格区分。研究人员提出一个CKM疾病修正框架，作为临床决策的概念性支架，而非将心血管、肾脏和代谢风险视为需要序贯干预的独立靶点。该框架将GLP-1RAs定位为上游疾病修正药物，其在连续体上的早期部署（由主要合并症而非血糖状态指导）提供了最大的器官保护机会。综上所述，证据将GLP-1RAs定位为标准心脏代谢治疗的辅助手段，而是其基础性支柱；该类药物的人群层面影响目前受限于成本、可及性和认知，而非生物学因素。
引言
2型糖尿病、肥胖、心血管疾病和CKD在CKM连续体上汇聚，在该框架下，胰岛素抵抗、炎症和血流动力学功能障碍驱动进行性多器官损伤。尽管采用了指南导向的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断和他汀类药物治疗，仍存在大量残余的心血管和肾脏风险。两类药物重新定义了这一格局：SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。SGLT2抑制剂主要通过血流动力学机制减少肾病进展和心力衰竭住院，而GLP-1RAs则作为在很大程度上独立于降糖作用的多器官保护剂发挥作用。两项试验尤为关键：SELECT试验（2023年）在17,604名无糖尿病但患有肥胖和确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者中证实MACE降低20%；FLOW试验（2024年）在糖尿病肾病患者中确立了GLP-1RA的疗效，在中位34.6个月内将肾衰竭风险降低27%。来自SELECT的探索性中介分析提示，仅约30–40%的司美格鲁肽相关的MACE降低可由所测量的心脏代谢危险因素变化解释，其余部分未被所测量变量解释。尽管存在这一证据基础，GLP-1RAs的实际应用率仍局限于约8–14%的合格患者，原因在于成本、保险限制以及医生对其独立于血糖靶点的心肾获益认识不足。
方法
本研究采用叙述性综述设计，整合了关于GLP-1RA CKM保护的机制与临床证据。检索策略遵循PRISMA-S扩展标准，对PubMed、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）三个电子数据库进行了结构化文献检索，时间范围为2010年1月至2025年3月。检索词包括GLP-1RAs药物类别、心血管和肾脏结局以及疾病领域的关键词组合。研究选择遵循分层证据权重框架：大型随机对照试验（RCT）优先，其次为预先指定的Meta分析和系统评价、高质量目标试验模拟和倾向评分匹配观察性队列，以及包含人类参与者直接数据的机制研究。在整个综述中对RCT层面证据、观察性发现和机制假说进行了严格区分。
心肾保护机制
GLP-1受体（GLP-1R）在心肌细胞、内皮细胞、肾小管细胞和免疫细胞上均有表达。心血管机制方面，GLP-1RAs通过eNOS激活增强内皮一氧化氮（NO）生物利用度，降低黏附分子表达和单核细胞浸润，并抑制促炎细胞因子。在心肌中，临床前数据提示可抑制转化生长因子-β（TGF-β）介导的成纤维细胞转分化和NLRP3炎症小体活化。肾脏机制方面，GLP-1RAs通过NO促进入球小动脉舒张和尿钠排泄，同时通过NF-κB和NLRP3抑制减轻肾小球炎症。此外，GLP-1RAs被提议通过抑制血管紧张素II促进出球小动脉舒张，从而降低肾小球内压和高滤过，这与SGLT2抑制剂产生的出球小动脉收缩机制不同，两者可能在肾小球微循环的不同血管节段产生互补效应。
GLP-1RAs与SGLT2抑制剂的联合治疗
GLP-1RAs和SGLT2抑制剂通过大体互补且在某些点上存在差异的机制发挥作用。GLP-1RAs靶向肠-脑-血管环磷酸腺苷（cAMP）依赖性信号传导，促进入球小动脉舒张和潜在出球小动脉舒张，通过血管舒张机制降低肾小球内压。SGLT2抑制剂主要通过不同的血流动力学重置——管球反馈介导的入球小动脉收缩来降低肾小球内高压。两类药物的净效应均是降低肾小球内高压和高滤过，但通过机制不同且可能相加的血管通路实现，这为联合治疗提供了强有力的血流动力学理论基础。临床前模型显示双重治疗可实现加性白蛋白尿降低，但前瞻性人体确认尚需进行。值得注意的是，主要SGLT2抑制剂试验的Meta分析显示，无论是否使用背景GLP-1RA，其心血管和肾脏疗效均一致；同样，GLP-1RA在心血管结局试验（CVOTs）中的效应在有或无伴随SGLT2抑制剂使用时也是一致的，这为有意义的联合治疗提供了前提条件。
非奈利酮：互补性盐皮质激素受体拮抗作用
非奈利酮是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），完善了2型糖尿病CKM保护的四支柱机制框架。它靶向醛固酮介导的盐皮质激素受体过度激活所致的炎症和纤维化后果，这一独特机制与RAAS阻断及其他药物类别的效应相加。FIDELIO-DKD试验和FIGARO-DKD试验证实了其在2型糖尿病合并CKD患者中的心肾保护作用，FINEARTS-HF试验则将其作用扩展到射血分数轻度降低或保留的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）领域。CONFIDENCE试验显示，非奈利酮与SGLT2抑制剂联用比任一单药更能降低白蛋白尿，为多支柱联合治疗提供了概念验证。
主要试验的临床证据
一项纳入9项主要CVOTs、涉及69,730名2型糖尿病患者的Meta分析显示，MACE降低13%。SELECT试验（2023年）在17,604名无糖尿病的超重或肥胖合并ASCVD患者中，司美格鲁肽2.4mg每周一次使3点MACE降低20%。FLOW试验（2024年）是首个大规模、前瞻性、专门的GLP-1RA肾脏结局试验，在3,534名2型糖尿病合并CKD患者中，司美格鲁肽1.0mg每周一次使主要复合终点（肾衰竭、eGFR降低≥50%、或肾脏或心血管死亡）降低24%。在心衰方面，STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM试验的汇总分析显示，司美格鲁肽使心血管死亡或心衰恶化事件降低31%。一项纳入109,846名患者的Meta分析估计，GLP-1RAs预防一次MACE事件的需治疗人数（NNT）为67。安全性方面，胃肠道不良事件是最常见的RCT记录副作用，低血糖风险低，胰腺炎和视网膜病变风险未见升高。非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）作为一个观察性安全信号值得关注，但因果关系尚未确立。
比较疗效：GLP-1RAs vs. 替尔泊肽
替尔泊肽是一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂，在SURPASS项目中实现了优于GLP-1RA单药的血糖和体重控制。SURPASS-CVOT（2025年12月）是一项预先指定的双盲活性对照RCT，纳入13,299名2型糖尿病合并ASCVD患者，结果显示替尔泊肽在主要复合终点方面非劣效于度拉糖肽，但未显示出优效性。在肾脏结局方面，替尔泊肽在SURPASS-4中减缓eGFR下降的速度优于甘精胰岛素，但尚无专门的肾脏结局试验完成。
性别、种族和民族差异
女性约占CVOT参与者的三分之一，但GLP-1RA的心血管获益在性别间大致一致。在不同种族群体中，白种人和亚洲人群的获益一致，其中亚洲患者的相对MACE降低幅度更大。在黑人/非洲裔美国患者中，获益方向一致但未达到统计学显著性，很可能反映的是代表性不足而非疗效差异。这些公平差距直接延伸到处方实践中，黑人患者接受GLP-1RAs的比例比白人患者低20–30%。
实施：障碍、患者选择和临床实践
提出的CKM疾病修正框架是一个以合并症为导向的临床决策模型，将GLP-1RAs重新定位为CKM连续体上的上游疾病修正药物，由主要合并症而非血糖阈值指导，并在器官损害确立之前尽早部署。该框架认识到GLP-1RAs的作用超越了传统的糖尿病管理范畴，其临床部署应基于整体CKM风险评估。
