重新利用irosustat治疗疟疾：通过调节胆固醇硫酸酯发挥宿主靶向抗疟原虫活性，对抗耐药恶性疟原虫

《Parasites & Vectors》：Repurposing irosustat for malaria: host-targeted antiplasmodial activity via cholesterol sulfate modulation against drug-resistant Plasmodium falciparum

　　

摘要

背景

由于死亡率和耐药性上升，全球迫切需要针对恶性疟原虫的新型抗疟药物。本研究通过评估硫酸胆固醇（CS）和一种名为 irosustat 的类固醇硫酸酯酶抑制剂（旨在提高循环 CS 浓度）的抗疟原虫活性，探索了一种靶向脂质代谢的宿主导向策略。

方法

在体外条件下，分别针对氯喹敏感（3D7 和 CamWT）、氯喹耐药（K1 和 Dd2）、青蒿素耐药（CamWTC580Y(+)）以及氯喹和青蒿素双重耐药（Dd2R539T(+)）的恶性疟原虫菌株，评估了 CS 的抗疟疗效。进行宿主红细胞预处理/洗脱实验，以探讨在化合物移除后，预先暴露于 CS 或 irosustat 是否会影响寄生虫的后续生长。同时评估了溶血活性。在疟原虫（CQ 耐药株）小鼠模型中，通过口服途径（PO），采用改良的单剂量4日试验，进一步确认了 irosustat 的体内抗疟活性，包括单独用药及与氯喹（CQ）联合用药。

结果

CS 能有效抑制恶性疟原虫各菌株的生长，包括药物敏感株和耐药株，IC₅₀ 值在纳摩尔至低微摩尔范围内，表现出缓慢清除以及与青蒿素和氯喹的协同作用。用 CS 或 irosustat 预处理红细胞后进行化合物洗脱，在 Pf3D7 和 Dd2R539T(+) 中均观察到对寄生虫后续生长的抑制作用，CS 和 irosustat 的 IC₅₀ 值分别处于纳摩尔和低微摩尔范围。在体内实验中，irosustat 单独用药（40 mg/kg，口服）对约氏疟原虫的抑制率超过 80%，与氯喹联合用药（40/10 mg/kg，口服）的疗效超过 90%，显著改善了生存率、平均生存天数（MSD）、体重及临床结局。Irosustat 展现出有前景的抗疟活性，且具有良好的口服药代动力学特征。

结论

未来对 irosustat 的优化可能进一步增强其抗疟原虫活性，使其成为抗疟药物开发中的有前景候选药物。

图形摘要

背景

由于死亡率和耐药性上升，全球迫切需要针对恶性疟原虫的新型抗疟药物。本研究通过评估硫酸胆固醇（CS）和一种名为 irosustat 的类固醇硫酸酯酶抑制剂（旨在提高循环 CS 浓度）的抗疟原虫活性，探索了一种靶向脂质代谢的宿主导向策略。

方法

在体外条件下，分别针对氯喹敏感（3D7 和 CamWT）、氯喹耐药（K1 和 Dd2）、青蒿素耐药（CamWTC580Y(+)）以及氯喹和青蒿素双重耐药（Dd2R539T(+)）的恶性疟原虫菌株，评估了 CS 的抗疟疗效。进行宿主红细胞预处理/洗脱实验，以探讨在化合物移除后，预先暴露于 CS 或 irosustat 是否会影响寄生虫的后续生长。同时评估了溶血活性。在疟原虫（CQ 耐药株）小鼠模型中，通过口服途径（PO），采用改良的单剂量4日试验，进一步确认了 irosustat 的体内抗疟活性，包括单独用药及与氯喹（CQ）联合用药。

结果

CS 能有效抑制恶性疟原虫各菌株的生长，包括药物敏感株和耐药株，IC₅₀ 值在纳摩尔至低微摩尔范围内，表现出缓慢清除以及与青蒿素和氯喹的协同作用。用 CS 或 irosustat 预处理红细胞后进行化合物洗脱，在 Pf3D7 和 Dd2R539T(+) 中均观察到对寄生虫后续生长的抑制作用，CS 和 irosustat 的 IC₅₀ 值分别处于纳摩尔和低微摩尔范围。在体内实验中，irosustat 单独用药（40 mg/kg，口服）对约氏疟原虫的抑制率超过 80%，与氯喹联合用药（40/10 mg/kg，口服）的疗效超过 90%，显著改善了生存率、平均生存天数（MSD）、体重及临床结局。Irosustat 展现出有前景的抗疟活性，且具有良好的口服药代动力学特征。

结论

未来对 irosustat 的优化可能进一步增强其抗疟原虫活性，使其成为抗疟药物开发中的有前景候选药物。

图形摘要