综述：产热脂肪组织作为治疗靶点：从人类个体差异到药物研发的转化

《Nutrition & Metabolism》：Thermogenic adipose tissue as a therapeutic target: from human heterogeneity to pharmacological translation

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摘要

产热脂肪组织，包括经典的棕色脂肪组织（BAT）和可诱导的米色脂肪细胞，在肥胖症治疗领域重新成为了一个有前景的治疗目标。这是因为BAT能够将化学能转化为热量，同时还在调节全身葡萄糖和脂质方面发挥作用。然而，将实验室的突破转化为实际的治疗方法更像是一场马拉松，而不仅仅是一场短跑。有两个主要障碍阻碍了进展。首先，我们仍然主要通过成像替代指标来“观察”人类的BAT，而不是直接测量其实际的热量产生能力。更重要的是，我们通过实践经验了解到，从近交系啮齿动物身上获得的机制见解往往难以很好地应用于人类复杂多样的脂肪沉积情况。在这篇综述中，我们认为现在是时候不再仅仅依赖于18F-氟脱氧葡萄糖（[^18F]FDG）的摄取情况了。我们提出了一个多模式框架，可以仔细区分三种不同的状态：该组织是否存在、是否被急性激活，以及是否正在积极发挥作用。我们还探讨了最近的大规模数据集，这些数据表明这些产热脂肪沉积并不均匀，它们在很大程度上取决于其特定的微环境，并且因人而异。这种固有的“不均匀性”有助于解释为什么有些个体会对某些刺激产生反应，而其他人则不会。此外，产热机制已经超出了传统的解偶联蛋白1（UCP1）驱动模型的范围。我们现在需要考虑UCP1独立的能量途径、线粒体质量控制机制，以及不同器官之间的复杂“相互作用”。最终，要将BAT变成一个可行的临床工具，就需要在基础机制与临床应用之间建立更紧密的联系。只有当我们的研究设计更加关注终点指标，并且对人类多样性具有更高的敏感性时，我们才能看到真正的进展。目标不仅仅是要看看是否能够激活这种组织，而是要确定什么才能真正为患者带来有意义的功能性益处。

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