个性化MetaboHealth：一种中年期可操作的健康检查，通过有效生活方式干预可改善高风险个体健康

《BMC Medicine》：Personal-MetaboHealth, an actionable health check in middle age, is improved by an effective lifestyle intervention in those at risk

　　

背景：MetaboHealth 是中年期整体健康的新型指标，可能适合作为预防策略中的可操作健康检查。MetaboHealth 是一种基于血液的代谢组学综合评分，可预测大型欧洲队列中的多种年龄相关疾病和死亡。

方法：在此，研究人员调查了 MetaboHealth 是否可个体化并仅限于临床验证的（即 CE 认证的）代谢生物标志物。接下来，研究人员评估了更新后的 MetaboHealth 评分是否可预测全因死亡率和心血管代谢疾病发病率，以及是否可通过生活方式干预得到改善。为使 MetaboHealth 个体化，研究人员使用荷兰参考人群（即 Biobanking and BioMolecular Research Infrastructure Netherlands，BBMRI-NL）对代谢生物标志物进行了标化，并且仅基于临床验证的代谢生物标志物构建评分。

结果：新版本的评分 Personal-MetaboHealth 保留了对全因死亡率的预测准确性，并在莱顿长寿研究（Leiden Longevity Study，LLS）中显示出与心血管代谢疾病发病更强的关联，该研究对 2,404 名参与者分别进行了最长 22 年和 16 年的死亡和发病随访。在调整吸烟量、饮酒量和药物使用后，Personal-MetaboHealth 与全因死亡率的关联仍然稳健，而心血管代谢疾病关联因吸烟量而减弱。在 LLS 中，Personal-MetaboHealth 每增加一个单位，首次心血管代谢疾病发病延迟 13.69 年。接下来，研究人员表明，在中年个体（Growing Old Together 研究）中，3 个月的联合生活方式干预可改善 Personal-MetaboHealth，尤其是那些处于风险中的个体，即基线评分不健康的个体。

结论：因此，Personal-MetaboHealth 为中年期早期预防和延长健康寿命提供了潜在的可操作健康检查。

随着全球人口老龄化加剧，寿命延长但健康寿命增长有限，导致医疗系统和相关成本负担加重。预防策略需要从症状出现后的被动检测转向对年龄相关疾病及多病共存风险个体的早期识别。MetaboHealth 评分是一种基于核磁共振（¹H-NMR）波谱检测的代谢组学综合指标，可预测大型欧洲队列中的多种年龄相关疾病与死亡风险。然而，原始 MetaboHealth 评分存在三点不足：第一，其构建依赖各队列内部标化，导致个体间无法直接比较，难以用于个性化健康评估；第二，尚未明确其能否预测首次慢性疾病的发生时间，而死亡与发病共同定义了衰老相关健康结局；第三，作为潜在健康检查工具，需要证实其可通过生活方式干预得到改善。本研究旨在解决上述问题，将 MetaboHealth 改造为适合个体化应用且可操作的健康检查指标。该论文发表在《BMC Medicine》。

研究人员利用莱顿长寿研究（LLS）F2代共2,404名参与者，死亡随访最长22年，心血管代谢疾病发病随访最长16年；荷兰生物样本与分子研究基础设施（BBMRI-NL）作为参考人群，包含29,792人、24个队列；以及 Growing Old Together（GOTO）研究，共164名中老年参与者（其中135人具有完整评分数据）接受为期13周的联合生活方式干预。方法上，研究人员采用 Nightingale Health 平台的 ¹H-NMR 波谱技术对血液样本进行代谢组学定量；基于14种代谢生物标志物计算原始 MetaboHealth，使用 BBMRI-NL 参考分布进行 z 转换构建 Rescaled-MetaboHealth，再进一步限于10个经 CE 认证的临床验证标志物构建 Personal-MetaboHealth。统计分析采用 Cox 随机效应模型、加速失效时间（AFT）模型和线性混合模型，分别评估评分与结局的关联、发病时间延迟年数以及干预效应。

结果部分：

**不同 MetaboHealth 评分与全因死亡率的关联强度相当**：在 LLS 人群中，原始 MetaboHealth、Rescaled-MetaboHealth 与 Personal-MetaboHealth 每增加一个标准差，全因死亡风险分别降低23%（风险比（HR）=0.77，95%置信区间（CI）0.71–0.83）、24%（HR=0.76，95% CI 0.70–0.83）和25%（HR=0.75，95% CI 0.69–0.82），表明将评分标准化到 BBMRI-NL 并限于临床验证标志物后，死亡预测性能得到保留。

**Personal-MetaboHealth 与心血管代谢疾病发病的关联最强**：在基线无心血管代谢疾病的1,403名参与者中，Personal-MetaboHealth 每增加一个标准差，首次心血管代谢疾病年发病风险降低26%（HR=0.74，95% CI 0.67–0.81），效应量比另两种评分（HR=0.86）强约12%。

**协变量调整减弱了 MetaboHealth 评分的影响**：额外调整吸烟量、饮酒量和药物使用后，三种评分与全因死亡率的关联略有减弱但仍显著（P≤0.006）。在心血管代谢疾病发病方面，原始和 Rescaled-MetaboHealth 的关联不再显著（P=0.079和0.073），而 Personal-MetaboHealth 仍保持显著（调整后 HR=0.78，P=1.92×10^-4），吸烟量是导致减弱的主要因素。

**Personal-MetaboHealth 每增加一个单位，心血管代谢疾病发病延迟超过十年**：AFT 模型显示时间比为1.36（95% CI 1.23–1.47，P=2.66×10^-10），对应平均参与者首次心血管代谢疾病发病的中位时间延长约13.69年。

**Personal-MetaboHealth 对生活方式干预产生正向反应**：在 GOTO 研究中，整体人群干预后评分无显著变化（β=0.02，95% CI -0.07–0.11，P=0.666），但按基线评分分层后，不健康组（评分<0，N=52）评分显著改善（β=0.26，95% CI 0.10–0.42，P=0.003），而健康组（评分≥0，N=83）出现轻微下降（β=-0.13，95% CI -0.22–-0.04，P=0.007），但81%的个体干预后仍保持健康评分。干预还改善了两组的血压、体成分和脂肪代谢等指标。

讨论部分总结了研究的意义和局限性：原始评分因队列内标准化限制了个体间比较，BBMRI-NL 标化解决了这一问题；Personal-MetaboHealth 限于 CE 认证标志物，满足临床监管要求，且与心血管代谢疾病发病的关联独立于吸烟、饮酒和用药；GOTO 研究显示基线不健康者评分显著改善，而健康者的轻微下降属于正常波动范围，提示该评分可用于识别和监测需要生活方式干预的高危个体。研究优势在于长期前瞻性随访和可靠的结局判定，局限性包括复杂的家系设计、左截断、代谢组学数据仅单次测量，以及参考人群以白种人为主，需在更多样化人群中验证。

研究结论：综上所述，研究人员创建了个体化的 MetaboHealth 评分，即 Personal-MetaboHealth。与原始评分相比，Personal-MetaboHealth 在 LLS 中保持了对全因死亡率的稳健关联，且与心血管代谢疾病发病的关联更强，并独立于吸烟量、饮酒量和药物使用。此外，利用 GOTO 研究数据，研究人员发现 Personal-MetaboHealth 可用于识别和监测需要生活方式干预的中危个体。在更大且更多样化的人群中进行重复研究，对于确认这些关联并确立 Personal-MetaboHealth 在不同医疗保健环境中的适用性至关重要。最终，将 Personal-MetaboHealth 评分整合到人群健康框架中，作为中年期可操作的健康检查，可能为早期预防和延长健康寿命提供有力方法。