《Applied Health Economics and Health Policy》：Pricing Combination Therapies: A Systematic Review of Value Attribution, Cost-Sharing Mechanisms and Policy Frameworks
摘要
背景 联合疗法在现代药物治疗中日益占据核心地位，尤其在肿瘤学及其他高负担疾病领域。然而，药品定价与报销体系在很大程度上仍以单一产品—单一适应症的干预模式为设计基础。当多种专利药物联合使用，尤其是当这些药物由不同生产商所有时，传统定价框架可能难以在保持创新激励与患者及时可及性的同时，使价格与联合疗法的价值相匹配。
目标 识别、描述并批判性评估文献中提出的用于确定联合疗法价格的各类方法、模型与政策框架，重点关注价值归因机制、生产商之间的成本分摊安排以及预算影响考量。
方法 依据PRISMA指南及预先注册的开放科学框架（Open Science Framework, OSF）协议开展系统性文献综述。检索范围涵盖MEDLINE、Scopus、Web of Science、EconLit、CRD数据库及灰色文献来源，时间截至2025年7月。符合纳入标准的研究需分析与联合疗法相关的定价方法、经济模型、报销机制或政策框架，包括较新的多适应症定价文献。鉴于文献的异质性，采用结构化叙述与主题分析方法对研究结果进行综合。
结果 共69项研究符合纳入标准。文献以概念性与政策性分析为主，实证性或实施导向性研究相对较少。价值归因被确定为联合疗法定价的核心方法论挑战。为操作化价值归因，文献提出了若干互补性方法，包括基于适应症或治疗路径定价的适应性调整、生产商成本分摊安排、管理式准入协议（managed entry agreements, MEAs）以及基于结果的报销机制。实证证据表明，卫生系统在实践中仍主要依赖务实且往往不完整的解决方案，而非完整明确的定价框架。对多适应症定价文献的补充性综述表明，尽管两个领域解决的是不同的定价问题，但二者共享重要的方法论与制度经验，可为联合疗法定价框架的制定提供参考。
结论 文献为联合疗法定价提供了日益丰富的概念性方法储备，但关于实施的实证证据仍然有限。定价框架应将价值归因置于核心位置，同时结合适应各国定价与报销制度的互补性政策机制。多适应症定价的经验提供了有价值的基础，但需额外的治理机制以应对联合疗法特有的价值归因、多生产商谈判及实施挑战。
1 引言
联合疗法正在重塑药物创新与临床实践的格局。在肿瘤学、感染性疾病和免疫学等多个治疗领域，治疗策略日益依赖多种药物联合使用以靶向互补的生物学通路。通过同时作用于疾病机制，联合方案往往较单一疗法获得更好的结局，包括改善生存、延缓疾病进展以及减少耐药性的产生。具有里程碑意义的实例包括用于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）的联合抗逆转录病毒治疗以及基于青蒿素的疟疾联合疗法，这些实例展示了多组分治疗策略的变革潜力，同时也凸显了与可负担性和公平可及性相关的持续挑战。
尽管联合疗法具有临床重要性，但其对药品定价与报销体系以及卫生技术评估（health technology assessment, HTA）框架构成了根本性挑战。现有的定价与HTA框架主要针对单一药物（按适应症独立评估）而设计。相比之下，联合疗法涉及多种产品，其治疗价值源于联合使用，且有时这些产品还以单药或与其他药物联合的方式用于多种适应症。因此，传统定价方法可能难以确保价格反映联合疗法的价值，同时保持适当的创新与市场进入激励。当联合疗法中的药物由不同生产商开发时，这些挑战尤为突出，涉及价值归因、收入分配和谈判结构等复杂问题。
来自欧洲政策讨论的证据表明，这些挑战已对患者可及性产生影响。近期分析显示，专利期内肿瘤联合疗法的可及性可能落后于肿瘤药物整体水平，部分原因在于定价与报销体系未能充分适配多组分方案。随着联合疗法管线持续扩张，尤其在肿瘤学和精准医学领域，制定可行的定价方法的紧迫性日益增强。
价值归因是核心方法论挑战。由于临床获益是联合产生的，将增量价值（通常以"健康结局"衡量）分配给各组分本质上具有复杂性，且对治疗协同作用、治疗线序以及可靠临床证据可得性等假设高度敏感。文献中已提出若干概念框架应对这一问题，包括对称归因模型、比例分配方法以及基于结果的归因机制。此外，各国采用不同类型的评估模型，总体而言，模型要么基于"效率"（即成本效果或成本效用），要么基于增加的临床价值（价格部分取决于该临床增量）。这一差异意味着联合疗法的概念模型可能具有国家依赖性。然而，利益相关方日益强调，除非伴随能够容纳多生产商的定价与谈判机制，否则仅靠价值归因难以解决可及性障碍。
联合疗法临床评估中的不确定性进一步使价值评估复杂化。虽然联合方案的整体有效性可能已得到充分证实，但现有证据往往无法对每个组分的边际贡献进行稳健估计，这可能在很大程度上取决于研究设计和个体治疗效果证据的可获得性。这为价值归因带来了不确定性，并使定价与报销决策复杂化，尤其是在价格预期反映每种药物对整体治疗获益的相对贡献时。
可负担性考量增加了另一层复杂性。联合疗法可能大幅增加治疗成本，尤其是当多种专利药物同时使用时。预算影响分析长期以来强调，高成本联合疗法的采用必须在固定医疗预算和竞争性资源优先级的约束下加以考虑。更近期的政策讨论证实，可负担性压力仍然是患者及时可及的主要障碍，尤其是涉及多种专利药物的肿瘤联合疗法。
重要的是，联合疗法相关的政策挑战与先前在多适应症药物中记录的情况相似——单一产品在不同临床用途中产生异质性价值。Campillo等人此前的系统综述表明，传统单一价格框架可能难以容纳此类异质性。此后，多适应症定价文献大幅扩展，包括对定价与报销实践跨国差异的实证分析。然而，这些发展对联合疗法定价的启示尚未得到充分综合。
联合疗法还引入了超出多适应症定价范畴的额外复杂性，包括多生产商之间的协调需求、潜在竞争法约束以及缺乏成熟的多方谈判路径。若无政策调整，这些挑战可能削弱联合开发的投资激励，并最终制约未来的治疗创新。
在此背景下，本系统综述旨在识别、描述并批判性评估文献中提出的用于确定联合疗法价格的方法、模型与政策框架，重点关注价值归因机制、生产商之间的成本分摊安排以及预算影响考量。综述不仅旨在综合碎片化的文献，还旨在阐明现有定价方法在多大程度上可适用于联合疗法，以及哪些领域需要新的政策解决方案。
2 方法
2.1 研究设计与报告框架
本系统综述依据PRISMA指南开展，并遵循在开放科学框架（OSF）中预先注册的方案。综述建立在先前多适应症药物定价研究的基础上，并将分析扩展至联合疗法定价。
2.2 纳入标准
任何研究设计均可纳入，前提是提出、描述、分析或评估与联合疗法相关的定价方法、经济框架或政策方法。可纳入的来源包括：同行评审期刊文章、卫生技术评估（HTA）报告、政策文件、案例研究、方法论贡献及专家评论。仅有会议摘要而无全文的文献因方法学细节不足而被排除。
研究须至少涉及以下分析领域之一：（a）联合疗法各组分的价值归因；（b）多组分方案的定价或报销机制；（c）生产商之间的成本分摊安排；（d）联合治疗特有的预算影响或可负担性考量。
2.3 信息来源与检索策略
在多个文献数据库和灰色文献来源中进行了全面检索。主要检索在MEDLINE（通过PubMed）中进行，覆盖1946年至今。MEDLINE检索策略结合了受控词汇和自由文本术语，核心结构为：（combination）AND（treatment* OR therap* OR regim* OR medicine）AND（valu OR cost* OR pay* OR pric* OR access OR eval* OR priorit* OR reimb* OR anal* OR commerc* OR economic*）。排除了与制药背景无关的噪声术语。未应用研究类型过滤器或语言限制，检索结果限定至2025年7月前的出版物。检索策略随后适配至Scopus、Embase、Web of Science、EconLit、CRD数据库及ASCO会议数据库。为捕获相关政策文件和非索引文献，使用Google和Google Scholar进行了灰色文献检索。此外，通过该领域活跃研究者的专家推荐识别了少量潜在相关出版物，并使用与数据库检索相同的纳入与排除标准进行资格评估。由于检索策略设计高度全面，未进行正式的回溯和前瞻引文追踪。
鉴于多适应症定价与联合疗法定价之间的概念重叠，对多适应症药物定价文献进行了额外定向更新。该更新建立在Campillo等人（2020）此前的系统综述基础上，覆盖2018年9月至2025年7月的出版物，在PubMed、Scopus、Web of Science和EconLit中使用适应症特定术语进行检索。补充检索的目的有二：其一，更新自先前综述发表以来多适应症药物定价方法的证据；其二，检验为这些产品识别的经济与政策挑战——特别是不同用途间治疗价值异质性的存在以及价格与用途特定获益对齐的困难——是否同样出现在联合疗法情境中。
2.4 研究筛选
研究筛选分两个阶段进行：标题和摘要筛选，随后进行全文审查。筛选由两名评审员成对独立进行。关于研究资格的争议通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。研究筛选过程遵循PRISMA报告标准，最终纳入的研究以PRISMA流程图总结。
2.5 数据提取
事先制定了标准化数据提取模板，并在纳入研究子集上进行了预试验。提取信息涵盖九个分析领域：（1）文献计量元数据；（2）联合方案的临床特征（包括基础治疗和附加组分）；（3）临床结局和价值指标（包括质量调整生命年（QALYs）和增量成本效果比（ICER））；（4）定价与成本结构；（5）价值归因方法；（6）治理与监管背景；（7）公平性与问责考量；（8）方法学质量指标；（9）一般性分析备注。关键技术概念——包括基础治疗、附加组分、单药固定复方制剂（single-pill combinations, SPC）、分片方案（separate-pill regimens, SAP）以及"零价格下仍不具有成本效果"（not cost-effective at zero price, NCZP）——使用预定义术语表进行统一，以确保研究间的一致性。数据提取由两名评审员独立进行并交叉核对。对于可获得详细方案级信息的实证案例研究，将结构化数据汇编至专用分析数据库，并使用Microsoft Excel和Stata软件进行描述性分析。
2.6 数据综合
鉴于研究设计的显著异质性和文献以概念性为主的性质，未进行荟萃分析。相反，采用结构化叙述和主题方法对研究结果进行综合。研究被归入反映文献中主要定价框架的分析类别，包括：（a）价值归因模型；（b）基于适应症定价的适应性调整；（c）成本分摊与多生产商安排；（d）预算影响与财务控制机制；（e）治理与谈判框架。特别关注所提方法的实际可行性、数据需求及其对HTA决策、支付方可负担性和药物创新激励的影响。
2.7 质量评估
鉴于纳入研究设计类型的多样性——从非实证研究、政策分析到实证研究——没有单一正式偏倚风险评估工具被认为适用于所有研究。相反，使用预定义指标对方法学质量进行描述性评估，包括临床终点的充分性、建模假设的透明度、不确定性的处理、外推方法的稳健性以及应答者异质性的报告。质量考量被纳入叙述性综合，用于情境化现有证据的强度与局限性。
3 结果
3.1 研究筛选
系统文献检索从电子数据库和注册库中识别出5718条记录，另通过其他来源补充12条记录，共5730条与联合疗法相关的记录。去除4173条重复记录后，剩余1557条记录进入标题和摘要筛选。其中1478条记录因未涉及联合用药或未分析定价/报销问题而被排除。主要排除原因包括：未涉及药物联合的研究（n = 577）、未涉及药物定价和/或报销的研究（n = 866）以及学术会议海报或通讯（n = 35）。筛选后，79条记录进入全文评估。全文审查后排除17条记录，主要因其未提供关于联合疗法或定价机制的实质性信息。最终共62项研究纳入定性综合。
3.2 纳入研究的特征
纳入文献涵盖广泛的分析方法，反映了联合疗法定价讨论的演变性质。大多数研究为概念性或政策导向性研究，提出框架或讨论与联合用药定价相关的制度挑战。少数研究提供经济建模，考察生产商之间的策略性互动或替代定价机制的福利影响。仅有限子集的研究描述了联合疗法定价安排的实证案例或真实世界实例。文献以概念性和政策性分析为主，反映联合疗法定价框架在大多数卫生系统中仍处于发展阶段；肿瘤学领域占主导，反映联合治疗在该治疗领域的重要性。
3.3 实证证据与政策实施实例
为补充更广泛的概念性文献，综述识别了十项实证案例研究和政策实施实例。尽管在设计和方法上具有异质性，这些研究提供了关于联合疗法定价与报销挑战在实践中如何被应对的最清晰可用证据。综合来看，这些研究表明，真实世界的决策更多依赖务实的工具而非完整明确的定价框架，包括补贴、采购策略、管理式准入协议、证据开发安排、竞争法通融以及国家特定报销机制。值得注意的是，十项研究中仅三项与肿瘤学相关，这反映该领域此类文献仍然稀缺，尽管肿瘤学主导了更广泛的文献。这些研究表明，实践中的实施通常由可负担性管理、可及性维护和制度可行性驱动，而非对单一价值归因框架的正式应用。它们还说明政策问题因情境而异：在某些情况下，关键问题涉及联合方案的零售价格；在另一些情况下，主要挑战涉及成本在联合各组分间的分配；还有其他情况，主要障碍涉及跨多生产商谈判定价安排的法律或程序可行性。
3.4 价值归因：概念方法与实施机制
文献一致将价值归因确定为联合疗法定价的核心方法论挑战。基本问题是联合疗法产生的增量治疗价值应如何在各组分之间进行归因，以使价格恰当反映每种药物对整体临床获益的贡献。为操作化这一目标，文献提出了若干互补性方法。这些方法并非互斥的定价框架，而是解决定价问题的不同维度，可在同一定价与报销策略中组合使用。
首先，价值归因模型为估计和分配联合疗法产生的增量治疗价值提供了方法论基础。这些模型试图确定方案中每种药物应归因多少观察到的健康获益，从而使各组分的价格反映其对整体临床结局的贡献。其次，文献探索了基于适应症或治疗路径定价的适应性调整。尽管最初为多适应症药物开发，这些方法通过展示当治疗价值在不同临床情境中变化时价格如何根据治疗背景或治疗路径进行调整，为联合疗法提供了有用的方法论经验。第三，多项研究提出生产商成本分摊协议，特别是针对由不同公司开发的药物组成的联合疗法。这些安排旨在以与联合中各组分归因价值一致的方式在生产商之间分配收入。第四，管理式准入协议和预算控制机制作为互补性实施工具被频繁讨论。财务上限、有条件报销安排和风险分担协议有助于管理不确定性、可负担性和支出，同时促进高成本联合疗法的可及。最后，基于结果的报销方案被提出，以将支付与常规临床实践中观察到的患者结局对齐。通过将报销与实际效果挂钩，这些方法可能有助于减少不确定性并支持价值归因原则的实际实施。
3.5 实施挑战
尽管所提定价框架的方法学复杂性近年来有所提高，但其真实世界实施仍然有限。文献一致强调若干结构性障碍使联合疗法定价模型的操作化复杂化。第一个主要挑战涉及适当临床证据的可获得性。价值归因模型和基于结果的支付方案依赖详细的临床和经济证据来确定联合方案中每种药物的贡献。然而，许多联合疗法从未与其单药组分进行过单药治疗对照评估，使得分离每种药物的增量贡献变得困难。因此，支持价值归因所需的证据往往不可得，或在传统临床试验设计中难以生成。第二，法律和治理约束可能限制某些定价安排的可行性，特别是当涉及多生产商之间的协调或需要偏离现有药品定价法规时。第三，文献强调生产商之间的协调挑战，尤其是当联合疗法涉及不同公司开发的产品时。在此类情况下谈判价值归因和收入分享可能很复杂，并可能引发竞争法或反垄断问题。最后，多项研究强调将新定价模型整合到现有HTA和报销框架中的困难，这些框架通常为单一产品（单一适应症）评估而非多组分治疗方案而设计。
3.6 多适应症定价文献对联合定价的启示
为补充联合疗法定价框架的综述，研究对自Campillo等人系统综述以来发表的多适应症定价文献进行了更新检索。更新检索确认，多适应症定价和联合定价共享一个重要的共同挑战：使药品价格与异质性治疗价值对齐。然而，异质性的来源在两个情境中有所不同。在多适应症定价中，异质性源于同一药物在不同适应症中传递不同价值。在联合疗法中，异质性源于整体治疗获益由多种药物联合产生，要求在确定价格之前将价值归因于各组分。尽管存在这些差异，多适应症文献中的若干经验似乎与联合疗法直接相关。首先，近期实证证据确认，单一价格方法可能产生低效的上市排序、价格与临床获益之间的弱对齐以及适应症扩展时的可负担性压力。其次，文献表明卫生系统很少实施纯粹的适应症特定定价。相反，它们依赖务实机制，如保密折扣、管理式准入协议、加权定价方法和基于结果的报销，以在保持行政可行性的同时更好地使价格与异质性价值对齐。这些经验为联合定价提供了有用的方法论和制度经验。与此同时，更新检索也凸显了将这些方法直接转移至联合疗法的局限性。多适应症定价主要涉及在单一药物的不同用途之间分配价值，而联合定价引入了多适应症文献中基本不存在的额外挑战，包括跨多种产品的价值归因、生产商之间的协调、收入分享安排、竞争法考量和多方谈判机制。因此，为多适应症药物开发的方法应被视为重要的概念基础，而非联合疗法定价的完整解决方案。
4 讨论
本系统综述综合了联合疗法定价框架的新兴文献，并提供了当前可用概念模型、政策建议和应用证据的结构化概述。综述首次将联合疗法定价文献与更为成熟的多适应症定价辩论明确联系起来。这一联系尤为重要，因为多适应症文献提供了目前最强的证据表明统一价格可产生低效的上市模式、价格与临床获益之间的弱对齐以及适应症扩展时日益增加的负担能力压力。联合疗法加剧了这些挑战中的每一项，同时引入了与议价能力、互补性和跨生产商价值归因相关的额外问题。研究结果因此表明，联合定价政策不应孤立制定，而应建立在多适应症领域已确立的方法学工具、数据需求和制度经验之上，同时认识到联合疗法需要超出多适应症定价现有能力的额外治理机制。
第一个关键发现是概念性和方法学贡献相对于实证证据的显著主导地位。大多数研究提出分析框架或讨论政策方法，而非记录常规实施。这表明该领域处于发展的中间阶段：问题已被充分认识，若干候选解决方案已被提出，但很少以系统和透明的方式被操作化。综述的核心信息是，尚无单一可及性框架已成为联合疗法的支配性或经操作验证的解决方案。这既反映该领域发展的早期阶段，也反映政策回应的情境特定性——适当的解决方案可能因国家制度、监管和卫生系统特征而异。
第二，综述强调了价值归因的核心重要性。由于联合疗法的治疗获益源于多种药物之间的相互作用，将增量价值分配给各组分代表一个根本性的方法论挑战。文献提出了一系列可能的方法，包括增量价值的比例分配、对称归因模型和基于结果的支付安排。然而，即使这些方法在概念上看似合理，它们通常需要详细的临床和经济证据，并可能涉及生产商与支付方之间的复杂谈判。
第三，研究结果强化了多适应症定价文献见解的相关性。两个领域共享一个共同的潜在政策挑战：统一产品价格与跨治疗情境异质性治疗价值之间的错位。多适应症文献因此提供了重要的概念和实践基础，但它不能完全解决多生产商联合引入的额外治理和议价问题。
与此同时，联合疗法提出的挑战不仅是方法学的，也是制度性的。在不同生产商开发的产品之间分配收入的需要产生了与议价动态、竞争法、保密性和多方治理相关的困难。从经济学角度看，这类似于互补垄断问题，即联合必要投入品的分散定价可导致超最优的总体价格和社会有价值的治疗组合利用不足。博弈论视角有助于阐明这些困难为何产生：当两家或更多企业供应必须联合使用的互补产品时，每个生产商可能寻求最大化自身回报，而不完全内化其定价决策对整体方案可负担性和采用的影响。因此，即使理论上具有吸引力的框架也可能在实践中失败，除非有能够支持实施的法律、合同和行政机制。在此背景下，一些卫生系统已开始探索结构化方法应对这些挑战；例如，英国已提出正式谈判框架以促进生产商与支付方之间的协议，同时保持与竞争法的合规性。
综述还强调了可负担性和预算影响考量日益增长的重要性。随着高成本联合疗法数量的增加，尤其在肿瘤学领域，卫生系统日益关注多药物方案的累积预算影响。这激发了对管理式准入协议、财务上限和基于结果的报销模型的兴趣，这些工具可帮助管理不确定性和支出，同时保持患者可及。进一步的挑战将是设计一个适当在不同产品和公司之间分享相关安排的体系。
综合来看，研究结果表明，联合疗法的可持续定价框架将需要制度创新和方法学完善。卫生系统可能需要将基于价值的定价原则与新的合同安排、能够监测结局和使用情况的数据基础设施，以及支持跨生产商协调谈判的治理机制相结合。
4.1 局限性
本综述存在若干局限性。首先，联合疗法定价框架的文献仍然相对有限且异质，这限制了就特定政策方法的相对有效性得出确定性结论的能力。其次，许多纳入研究是概念性或方法学性的而非实证性的，反映该领域发展的早期阶段并限制了真实世界实施证据的可获得性。第三，尽管检索策略设计全面并包含多个数据库和灰色文献来源，一些相关的政策讨论、保密定价安排或未公开的谈判实践可能未被公开文献捕获。最后，鉴于研究设计和来源类型的多样性，综述依赖结构化叙述综合而非正式的定量合并。
5 联合疗法定价的政策启示
综述发现为寻求应对联合疗法定价挑战的卫生系统提出了若干政策考量。首先，卫生系统需要加强在特定治疗使用层面衡量和监测价值的能力。联合疗法通常在不同患者群体和治疗情境中产生异质性临床价值。因此，跟踪治疗使用、临床结局和经济价值的稳健系统对于支持更具差异化的定价方法以及确保报销决策与治疗获益保持一致至关重要。第二，政策制定者可能需要依赖混合或融合的定价机制，而非试图实施完全适应症特定或理论上理想的定价模型。在实践中，保密折扣、管理式准入协议、基于结果的报销安排和多年期谈判框架等工具可能提供更可行的路径，使价格与价值对齐，同时保持行政可行性和谈判灵活性。第三，当联合疗法涉及多生产商开发的药物时，定价框架必须纳入跨产品分配价值和收入的机制。这可能需要新形式的谈判结构、治理安排以及生产商与支付方之间的协调机制。若无此类制度机制，即使理论上合理的定价模型在实践中也可能难以实施。
5.1 对定价与报销系统的政策启示
综述中识别的政策方法对国家定价与报销（P&R）系统具有重要启示，特别是在监管和制度框架最初为单一产品干预设计的司法辖区。西班牙提供了一个说明性案例，用于考察这些方法如何在现有欧洲监管和治理背景下被容纳。
在西班牙，P&R决策由西班牙药品与医疗器械管理局（AEMPS）和国家卫生系统共同服务组合与药房总局在国家药品立法确立的法律框架内制定。实践中，定价决策参考临床获益、治疗替代方案、预算影响和更广泛的报销考量。虽然当前框架不包含针对联合疗法（也不针对多适应症药物）的明确条款，但综述中识别的若干机制原则上可在现有系统内进行适配。特别是，管理式准入协议、基于结果的支付模式和协商价格调整已用于选定的高成本药物，并有可能扩展至联合方案。然而，当联合涉及不同生产商开发的药物时，一个关键挑战出现。在此类情况下，跨组分归因价值和协调定价谈判需要额外的制度安排和治理机制。
这一挑战不仅是技术性的，还反映了更深层的监管和市场结构张力。正如欧洲法律框架所强调的，联合疗法处于药品监管、竞争法和知识产权制度的交汇点。虽然欧盟立法为药品（包括固定剂量复方制剂）的科学评估和授权提供了协调路径，但它未直接解决价值应如何在联合使用的独立授权产品之间分配的问题。因此，经济和监管的"归组"可能产生分歧，特别是在伴随方案中，多种独立定价的产品联合产生治疗价值。
从竞争角度看，这产生了与生产商之间协调、替代方案排除或监管和知识产权工具策略性使用相关的潜在风险。这些风险在一个联合组分可能充当临床或商业"守门人"、影响完整治疗方案的获取的情境中尤为突出。因此，联合疗法的定价框架不仅必须确保效率和可负担性，还必须与竞争法原则保持兼容，避免强化反竞争的市场结构。
其他司法辖区的经验表明，可能需要更明确的监管机制来应对这些挑战。在德国，近期改革为涉及创新药物的某些联合疗法引入了法定折扣机制。根据《社会法典第五编》（SGB V）第130e条，含有新活性成分的药品在指定联合使用时适用20%的强制性回扣，除非证明了实质性额外获益。该条款通过《法定医疗保险财务稳定法案》引入，反映了政策转向——举证责任被置于生产商一方，要求其为联合使用情境下的更高价格提供正当性。德国法定折扣机制的实施需要详细的行政安排，包括定义数据传输和计费程序以在法定医疗保险系统中识别符合条件的联合方案。尽管面临初步法律挑战，德国法院总体上维持了该框架，优先考虑医疗保健系统的财务可持续性，前提是措施保持相称性。这一实例说明国家立法如何创建具体规则来应对联合方案相关的定价挑战，特别是在多生产商情境中。
其他欧洲国家采取了不同但通常较不正式的方法。在瑞典，报销决策纳入了管理式准入协议和附条件证据开发（coverage with evidence development），以在不确定性条件下促进高成本联合方案的可及。在英格兰，保密商业协议和患者可及计划（patient access schemes）被用于支持在传统定价安排困难情况下的报销，近期指南还探索了联合疗法生产商之间的结构化谈判机制。在欧洲层面，欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）和若干政策报告同样强调需要更大的制度灵活性和协调定价安排，以促进创新联合疗法的可及。
综合来看，这些国际经验表明，西班牙系统可通过监管调整或开发联合疗法专用谈判路径来实现演进。实践中，这可能涉及将价值归因方法与管理式准入协议或基于结果的报销安排相结合，使联合疗法的总价值可跨组分分配，同时保持可负担性和透明度。更广泛地说，联合疗法日益增长的普遍性表明，P&R系统将需要超越为单一产品干预设计的框架。制定清晰的联合疗法评估与定价制度路径——同时确保与监管、竞争和知识产权原则保持一致——有助于确保创新治疗及时且可持续地惠及患者，同时保持适当的药物创新激励。
6 结论
联合疗法正成为现代药物治疗中日益重要的组成部分，但它们对主要为单一产品干预设计的药品定价与报销体系构成了重大挑战。本系统综述识别了日益增长的文献主体，提出应对这些挑战的方法和政策方法，包括价值归因模型、基于适应症或治疗路径定价的适应性调整、生产商之间的成本分摊安排以及基于结果的报销机制。与此同时，综述表明关于实施的实证证据仍然有限，重大的方法论和制度挑战持续存在。来自不断扩展的多适应症定价文献的经验具有高度参考价值，但不能直接转移至联合疗法，除非增加应对价值归因、多生产商谈判和治理约束的额外机制。联合疗法可能日益成为下一代药品定价政策的重要试验案例。挑战已不再仅仅是价值是否在不同用途之间存在差异，而是卫生系统如何将这种异质性转化为可行、透明和可持续的定价安排。应对这一挑战对于联合疗法实现其临床前景而不损害可负担性或创新激励至关重要。
