《Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery》：Comparative effectiveness of single-stage versus two-stage revision for hip prosthetic joint infection: emulation of the INFORM target trial using electronic health record data
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目的：通过目标试验模拟框架模拟INFORM随机试验，评估中国三级医院中一期翻修与二期翻修治疗髋关节假体周围感染（prosthetic joint infection, PJI）的比较效果。
设计：回顾性队列研究，模拟目标试验，按照TARGET指南报告。方案
目的：通过目标试验模拟框架模拟INFORM随机试验，评估中国三级医院中一期翻修与二期翻修治疗髋关节假体周围感染（prosthetic joint infection, PJI）的比较效果。
设计：回顾性队列研究，模拟目标试验，按照TARGET指南报告。方案和分析计划在分析前编写，但未前瞻性注册。
场景：中国三家三级医院。索引翻修手术于2018年1月1日至2022年6月30日进行，随访数据锁定至2023年12月31日，确保每位患者至少18个月潜在随访。
参与者：754例确诊髋PJI并接受翻修的成人患者（一期280例；二期474例），通过电子健康记录识别并经人工病历复核确认。治疗组反映索引手术前或手术时记录的预期手术策略。
主要结局指标：主要结局为18个月哈里斯髋关节评分（Harris Hip Score, HHS）。次要结局包括手术治疗的再感染、再次手术、死亡和并发症。主要分析采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）对完整队列进行分析，并对缺失协变量和结局数据进行多重插补；1:1倾向评分（propensity score, PS）匹配（280对）作为验证性分析。在评估前死亡的患者被排除在该评估点的功能分析之外，不对其分数进行插补，因此功能估计目标仅限于存活者（18个月时754例中的727例）。未进行先验样本量计算，因为所有符合条件的患者均被纳入；报告精确度而非回顾性检验效能。
结果：平均年龄60.6（标准差14.4）岁；754例中511例（67.8%）为男性。缺血性坏死是初次关节置换术的主要适应证（390/754，51.7%）。18个月HHS的调整后平均差为1.68分（95%置信区间[confidence interval, CI] ?0.12至3.48；P=0.07），倾向于一期翻修但未达到统计学显著性；该区间相对于初次髋关节置换术后报告的HHS个体最小临床重要改善（minimal clinically important improvement, MCII）（约16至18分）较小，但该阈值描述的是个体患者内的改善，而非组间差异，且尚未建立该工具在翻修手术中的最小重要组间差异，因此研究人员不声称排除了具有临床意义的差异。在3个月时，一期翻修与较高的HHS相关（平均差5.82，95% CI 1.43至10.21；P=0.01）；这一早期差异部分归因于许多二期翻修患者尚未进行再植入。手术治疗的再感染频率相似（13.2%对11.8%；风险比[risk ratio, RR] 1.12，95% CI 0.72至1.74）。一期翻修记录的术中不良事件较少（RR 0.46，95% CI 0.26至0.82），但该比较因手术暴露不均衡而混杂，因为二期翻修患者经历两次操作，一期翻修患者仅一次，因此不应将其解读为一期翻修手术的安全性优势。死亡率无显著差异（2.9%对4.0%）。估计差异的方向在敏感性分析中一致，且没有分析具有统计学显著性，但幅度不稳定（1.18至2.48分）。结果与INFORM试验方向一致，尽管HHS和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC）是不同的工具，估计值在数值上不可比。
结论：在这项观察性模拟中，预期的一期翻修策略与18个月功能结局相关，与预期的二期翻修策略无显著差异。该比较对于小差异在统计学上不确定，且未证明等效性，后者未经正式检验。由于治疗未随机化，方案未前瞻性注册，估计值幅度在不同模型规格间变化，结局确定不完整，且功能比较以生存为条件，这些发现具有假设生成性质，需要在指导实践前在前瞻性、充分把握度的研究中得到确认。
**髋关节假体周围感染翻修策略比较研究解读**
髋关节假体周围感染（prosthetic joint infection, PJI）是全髋关节置换术（total hip arthroplasty, THA）后少见但破坏性极大的并发症，发生率约为1%至2%，可导致严重病残、住院时间延长、死亡率升高及高昂经济成本。中国髋关节置换量近十年迅速增长，但针对已确诊髋PJI的最佳手术策略仍存争议。临床上主要采用两种策略：一期翻修（single-stage revision）指在一次手术中移除感染假体、清创并植入新假体；二期翻修（two-stage revision）则将假体移除与再植入分开，在间隔期使用含抗生素的占位器并接受靶向抗生素治疗，INFORM试验允许两期间隔为两周至十二个月。二期翻修数十年来在全球范围内占据主导地位，北京多中心研究显示约75%的髋PJI翻修为二期进行，全国34家主要关节中心的调查中仅7家（20.5%）报告开展一期翻修。2022年发表的INFORM试验是首个比较上述两种策略的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），纳入140例来自英国和瑞典15个中心的患者，结果显示18个月时两组西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC）评分无显著差异，但一期翻修在3个月时功能更好且术中不良事件更少，并具有成本效益。然而，INFORM试验主要纳入欧美白种骨关节炎患者，而中国髋PJI患者更年轻、男性为主，初次置换适应证构成不同，微生物学特征亦有差异，因此其结论能否推广至中国存在不确定性。目标试验模拟（target trial emulation, TTE）框架可通过明确设定并模拟假想随机试验方案，从观察性数据中估计因果效应，在药物流行病学中应用渐广，但在骨科手术领域几乎未被使用。为此，研究人员利用TTE框架，采用中国三家三级医院的电子健康记录（electronic health record, EHR）数据，模拟INFORM试验，旨在评估一期与二期翻修治疗髋PJI的比较效果。研究论文发表于《Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery》。
本研究为回顾性队列研究，数据来源于中国三家三级医院，索引翻修手术时间范围为2018年1月1日至2022年6月30日，随访数据锁定于2023年12月31日，保证所有患者至少有18个月潜在随访。共纳入754例经确诊的髋PJI并接受翻修的成人患者，其中一期组280例，二期组474例。治疗分组依据索引手术时或术前记录的预期手术策略，而非最终完成情况。主要结局为18个月哈里斯髋关节评分（Harris Hip Score, HHS）；次要结局包括手术治疗再感染、再次手术、死亡、并发症等。主要分析方法为逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW），对完整队列（n=754）使用稳定权重，缺失协变量和结局数据采用多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE）处理，插补在倾向评分估计之前进行，并在每个插补数据集内估计权重和模型，最终按Rubin规则合并。验证性分析采用1:1倾向评分（propensity score, PS）匹配（caliper=0.2个logit PS标准差），得到280对匹配患者。此外还进行了符合方案分析（使用逆概率删失加权）、阴性对照结局分析、敏感性分析和亚组分析。由于死亡患者在评估时点功能评分不存在，功能分析限定为各时点存活的患者，18个月时功能分析人群为727例（一期272例，二期455例）。
结果部分如下：
**研究人群**：共筛选2263例，最终754例符合纳入标准。其中一期280例（37.1%），二期474例（62.9%），与国内以二期为主流的实践模式一致。27例患者在18个月前死亡，被排除于功能分析之外。
**基线特征**：平均年龄60.6岁（标准差14.4），男性占67.8%，中位随访期满足18个月最低要求。缺血性坏死是初次关节置换的主要适应证（51.7%），慢性PJI占78.5%，培养阴性者占27.7%。IPTW后所有协变量标准化均数差均小于0.1，倾向评分分布重叠良好，提示达到充分均衡。
**主要结局**：在IPTW分析（n=727，多重插补83例存活但缺失评分者）中，一期组18个月HHS调整均值为78.6（标准误0.7），二期组为76.9（标准误0.5），加权平均差为1.68分（95%置信区间[confidence interval, CI] ?0.12至3.48；P=0.07），倾向接近显著性但未达到，点估计偏向一期。PS匹配分析（n=560）得到相似估计（平均差1.98分，95% CI ?0.25至4.21；P=0.08）。该差异幅度小于个体水平最小临床重要改善（minimal clinically important improvement, MCII）约16至18分，但该阈值不适用于组间比较，且翻修术后HHS的最小重要组间差异尚未确立。
**次要结局（探索性）**：一期组3个月HHS更高（平均差5.82分，95% CI 1.43至10.21；P=0.01），但该早期优势部分归因于二期组患者当时多数尚未完成再植入，仍携带占位器。手术治疗再感染率在一期组为13.2%，二期组为11.8%（风险比[risk ratio, RR] 1.12，95% CI 0.72至1.74）。一期组记录的术中不良事件更少（RR 0.46，95% CI 0.26至0.82），但此比较因手术暴露不均衡而存在混杂——二期患者经历两次手术，一期患者仅一次——不能解读为一期手术本身更安全。死亡率两组无显著差异（2.9%对4.0%）。阴性对照结局（新发高血压）无组间差异（RR 1.03，95% CI 0.74至1.43），提示总体混杂控制良好。
**敏感性与亚组分析**：所有敏感性分析结果方向一致，均无统计学显著性，但估计幅度在1.18至2.48分之间波动。将医生和医院作为固定效应纳入后，估计值从1.68分降至1.28分，提示部分差异可能源于中心和外科医生因素。符合方案分析（IPCW）估计值最大（2.48分，95% CI ?0.64至5.60），双重稳健估计最小（1.18分）。完整病例分析和delta调整分析结果与原分析基本一致。E值检验显示，点估计的E值为1.32，但置信区间包含零，提示即使轻度未测量混杂也可能解释该结果。16个探索性亚组中15个点估计偏向一期翻修，但未进行正式交互作用检验，不能作为效应修饰的证据。
讨论与结论方面：研究人员指出，主要发现为预期的一期翻修策略与二期翻修策略在18个月功能结局上无显著差异，点估计偏向一期但统计上不确定，不能证明等效性。该结果与INFORM试验方向一致，但工具不同（HHS对比WOMAC）且人群差异大，不构成形式上的验证。研究首次将TTE框架应用于中国骨科手术领域，具有方法学意义，但存在多项局限性：治疗未随机化，未前瞻性注册方案，估计幅度变化，结局确定不完整，功能比较限定于存活者，排除213例基线资料不完整（多为院间转诊）的患者可能引入选择偏倚。临床意义有限——结果仅提示，在经验丰富的外科医生认为两种策略均适用的患者范围内，策略选择与18个月功能结局无检测到的差异，而真正影响策略选择的术中因素（骨量、软组织质量、清创充分性、外科医生判断）未被记录，无法进入倾向评分模型。未来需进行前瞻性、充分把握度且预先注册方案的研究，并测量这些选择因素，才能为临床实践提供更可靠的证据。研究结论为：在中国三家三级医院收治的髋PJI患者中，预期的一期翻修策略与18个月功能结局和二期翻修策略无显著差异，置信区间排除任一方向上通常被认为具有临床重要性的差异；但这并不建立等效性，因为未进行正式非劣效检验，且治疗非随机、方案未前瞻注册、估计幅度不稳定、结局确定不完整，因此这些发现是假设生成的，需要在前瞻性、足够效力的研究中确认后才能指导实践变更。
