MCM10受METTL3/YTHDF1介导的m6A修饰调控，通过诱导M2型巨噬细胞极化机制促进结直肠癌的进展

《Cellular and Molecular Life Sciences》：MCM10, regulated by METTL3/ YTHDF1-mediated m6A modification, contributes to colorectal cancer progression through induction of M2 macrophage polarization

　　

摘要

结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管微染色体维持蛋白10（MCM10）因其在DNA复制中的作用而闻名，但其在CRC进展中的具体作用尚未完全阐明。为了识别关键的致癌驱动因素，研究人员对7对CRC组织和相邻的正常组织进行了RNA测序，发现MCM10显著上调（Log2FC = 2.359，P = 0.003）。公共GEO数据集（GSE240623、GSE200427）进一步证实了CRC组织中MCM10的过表达。这一发现通过qPCR和Western blotting在40对临床样本中得到了验证。使用风险比（HR）评估了其预后相关性。在体外和体内进行了功能实验，以评估MCM10对细胞增殖、迁移、侵袭以及M2型巨噬细胞极化的作用。通过METTL3和YTHDF1的相互作用分析，在HCT116细胞中评估了MCM10 mRNA的m6A修饰情况。MCM10在CRC组织中显著上调，并与较差的预后相关（HR = 1.54，P = 0.00077）。MCM10的过表达促进了CRC细胞的增殖和侵袭，并与肿瘤移植瘤中M2型巨噬细胞的浸润增加有关（6.16 ± 0.85% vs. 11.7 ± 1.13%，P < 0.05）。来自MCM10过表达细胞的培养基通过增加CCL2、CCL5和IL10的分泌来增强THP-1巨噬细胞的极化。机制上，METTL3介导的m6A修饰以YTHDF1依赖的方式稳定了MCM10 mRNA。MCM10在CRC中异常过表达，并与较差的临床结果相关。其致癌效应涉及METTL3/YTHDF1介导的mRNA稳定化和M2型巨噬细胞极化的增强，这暗示其在免疫微环境调控中可能发挥作用。