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摘要：细胞衰老因其在组织稳态、慢性炎症和肿瘤进展中的关键作用，已成为多种年龄相关疾病和癌症中颇具前景的治疗靶点。越来越多的证据表明，衰老细胞通过多种病理生理机制参与疾病进程。尽管利用衰老进行治疗性干预的兴趣日益增长，但实现精确且可控的衰老调控仍具挑战。目前的策
摘要：细胞衰老因其在组织稳态、慢性炎症和肿瘤进展中的关键作用，已成为多种年龄相关疾病和癌症中颇具前景的治疗靶点。越来越多的证据表明，衰老细胞通过多种病理生理机制参与疾病进程。尽管利用衰老进行治疗性干预的兴趣日益增长，但实现精确且可控的衰老调控仍具挑战。目前的策略，包括选择性清除衰老细胞的衰老溶解药物（senolytics）和抑制衰老相关分泌表型（SASP）因子的衰老形态调节药物（senomorphics），常存在特异性有限、脱靶毒性以及治疗时机和剂量控制不足等问题。为克服这些局限，近期研究日益聚焦于整合材料科学、纳米技术和分子生物学进展的交叉学科方法，特别是开发旨在提高靶向效率和治疗效果的先进递送系统。本综述总结了衰老与疾病进展关系的最新研究进展，并展示了具有优异治疗潜力的代表性递送策略。
主体内容总结
**引言**
细胞衰老概念最早由Hayflick和Moorhead提出，定义为人类成纤维细胞的增殖极限，即Hayflick limit。除复制性耗竭外，DNA损伤、氧化应激、癌基因激活及化疗药物暴露等应激源也可触发衰老。衰老最初被视为抵抗异常增殖和肿瘤发生的保护屏障，但后续证据表明衰老细胞的病理性积聚驱动年龄相关衰退、促进多种合并症甚至肿瘤进展。因此，调控衰老的治疗策略日益受到关注，主要策略包括衰老溶解药物（senolytics）和衰老形态调节药物（senomorphics），但需与先进药物递送技术整合以实现精准、可控和靶向的衰老调控。
**细胞衰老的特征**
衰老细胞表现出区别于静息细胞或终末分化细胞的复杂表型，包括不可逆的生长停滞、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性增强、衰老相关分泌表型（SASP）分泌、细胞周期抑制因子p16
INK4a和p21上调、脂褐素积累、活性氧（ROS）水平升高及抵抗凋亡等。这些标志物强调了衰老的异质性和背景依赖性，增加了检测和治疗靶向的复杂性。
**衰老相关疾病**
**衰老与心血管疾病**
动脉粥样硬化以动脉壁中衰老内皮细胞和血管平滑肌细胞的年龄依赖性积聚为特征。衰老内皮细胞表现出NO产生受损、氧化应激增加和血管生成能力降低；衰老血管平滑肌细胞通过损害收缩性和增加基质降解酶分泌促进斑块不稳定。衰老血管细胞分泌的SASP包括IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子，放大血管炎症并招募免疫细胞。p53/p21和p16
INK4a/Rb通路激活介导生长停滞。动物模型中清除衰老细胞可减轻动脉粥样硬化并改善心脏功能。
**衰老与神经退行性疾病**
阿尔茨海默病（AD）以衰老星形胶质细胞、小胶质细胞和神经祖细胞积聚为特征，衰老胶质细胞分泌促炎性SASP因子加剧神经炎症并促进淀粉样蛋白-β和tau病理。帕金森病（PD）中多巴胺能神经元表现出衰老样表型，包括线粒体功能障碍、ROS增加和DNA损伤。线粒体功能障碍与氧化应激形成正反馈环路，加速神经退行性进展。以衰老为靶点的干预在AD和PD动物模型中显示出减轻神经炎症和改善认知功能的潜力，一项初步临床研究正在探索抗衰老药物在AD风险老年人群中的可行性。
**衰老与代谢紊乱**
2型糖尿病以衰老胰腺β细胞积聚导致胰岛素分泌受损为特征，衰老脂肪祖细胞促进脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗。肥胖相关炎症中，衰老脂肪组织细胞分泌IL-6、MCP-1等SASP因子，招募免疫细胞导致全身性胰岛素抵抗。高血糖和脂毒性通过氧化应激和DNA损伤诱导衰老。靶向衰老脂肪祖细胞可改善葡萄糖耐受和代谢稳态。
**衰老与肺部疾病**
特发性肺纤维化（IPF）以衰老肺泡上皮细胞和成纤维细胞积聚为特征，衰老上皮细胞分泌TGF-β等促纤维化SASP因子激活成纤维细胞并促进细胞外基质沉积。慢性阻塞性肺疾病中，香烟烟雾和环境毒素驱动肺细胞早衰，导致衰老气道上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞积聚。关键机制包括端粒功能障碍、氧化应激、DNA损伤反应和NF-κB信号通路激活。靶向肺衰老的疗法正在IPF临床试验中测试。
**衰老与肌肉骨骼疾病**
骨关节炎（OA）中衰老软骨细胞产生基质金属蛋白酶和促炎细胞因子，导致软骨细胞外基质降解。骨质疏松症以衰老成骨细胞和骨细胞积聚为特征，通过SASP信号减少骨形成并促进骨吸收。机械应力、DNA损伤和线粒体功能障碍是驱动骨骼肌、骨和软骨衰老的关键因素，它们相互作用形成恶性循环。OA小鼠模型中关节腔注射senolytics可减轻软骨退变和疼痛。
**衰老与癌症**
化疗和放疗诱导癌细胞衰老，即治疗诱导衰老（TIS）。TIS一方面通过阻止受损细胞增殖形成恶性肿瘤屏障，另一方面持续存在的衰老细胞通过SASP驱动的慢性炎症、血管生成和免疫抑制促进肿瘤进展。TIS细胞可通过p53突变、表观遗传重编程或自分泌SASP反馈环逃逸衰老并重新进入细胞周期，逃逸后的肿瘤细胞常获得干样特征，更具侵袭性和治疗抵抗性。肿瘤微环境中的基质细胞（成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞）也可衰老并分泌SASP，重塑微环境、促进血管生成并抑制抗肿瘤免疫。衰老细胞分泌因子可招募髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），建立免疫抑制微环境，保护残留肿瘤细胞免受免疫清除。临床研究正在评估抗衰老策略降低癌症复发风险，如II期试验评估抗衰老治疗对I-III期乳腺癌化疗后女性身体功能的改善，I期研究探索olaparib联合navitoclax靶向衰老细胞。
**当前的衰老调节疗法**
**衰老溶解药物（Senolytics）**
Senolytics指特异性诱导衰老细胞死亡的小分子，包括navitoclax (ABT-263)、dasatinib、quercetin和fisetin。Navitoclax作为BCL-2家族抑制剂，靶向BCL-2、BCL-xL和BCL-w，通过诱导线粒体外膜透化和caspase级联激活诱导凋亡，但其临床应用受限于剂量依赖性血小板减少。Dasatinib联合quercetin（D+Q）是研究最广泛的senolytic方案，dasatinib优先清除衰老前脂肪细胞和间充质细胞，quercetin靶向衰老内皮细胞和成纤维细胞。Fisetin是膳食来源的黄酮类化合物，通过干扰PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和BCL-2通路清除多种衰老细胞，临床前研究显示其可延长小鼠健康寿命和寿命。
**衰老形态调节药物（Senomorphics）**
Senomorphics指不直接杀死衰老细胞但抑制其有害分泌效应的化合物，如rapamycin和metformin。Rapamycin通过抑制mTORC1降低NF-κB等转录通路活性从而抑制SASP产生。Metformin通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）抑制mTOR信号，同时减少ROS生成并抑制NF-κB活性，从而调节衰老细胞表型而保留其潜在有益功能。
**先进的衰老调节剂递送系统**
**基于聚合物的系统**
聚合物递送系统利用天然或合成聚合物封装或偶联治疗药物。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是FDA批准的可生物降解聚合物，Lee等将ABT-263封装于PLGA纳米颗粒中实现局部递送，在缺血再灌注损伤大鼠心脏中有效清除应激诱导衰老细胞并改善心功能，同时避免全身毒性。Magkouta等开发了利用脂褐素作为衰老生物标志物的聚合物胶束平台，结合脂褐素结合域、酸性环境响应酯键和dasatinib，实现衰老细胞选择性清除。Lewińska等构建了聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状聚合物纳米平台，偶联拉帕替尼和氟维司群，增强对阿霉素诱导衰老乳腺癌细胞的凋亡清除作用。
**基于脂质的系统**
脂质递送系统包括脂质体、固体脂质纳米颗粒等。Li等开发了骨靶向脂质体Aln-Lipo-DQ，表面修饰阿仑膦酸钠，向骨组织递送dasatinib和quercetin，在化疗和放疗诱导的骨质疏松小鼠模型中清除衰老细胞并促进骨再生。Jatal等用4N1Ks肽（源于血小板反应蛋白-1，结合CD47受体）修饰鞘磷脂纳米系统（SNs-K?），在化疗诱导的MCF-7乳腺癌衰老模型中增强细胞毒性。Nguyen等开发了靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的纳米脂质体L-DAS@AE-105负载dasatinib，在结直肠癌和乳腺癌模型中清除衰老肿瘤细胞并增强抗肿瘤和抗转移效果。
**纳米自组装系统**
Chu等报道了β-半乳糖苷酶可活化的自组装纳米光敏剂，利用衰老细胞中高表达的SA-β-gal切割连接子，使二聚体锌酞菁（ZnPc）解组装并恢复荧光和ROS产生能力，在光照下实现衰老细胞的选择性光动力清除。
**基于细胞的系统**
**细胞疗法**：Yang等开发靶向NKG2D配体的CAR T细胞，这些配体在衰老细胞表面上调。NKG2D-CAR T细胞选择性清除多种应激诱导的人衰老细胞，在辐照和自然衰老小鼠中减轻衰老相关病理并改善体能，在老年非人灵长类中未见不良反应。Zhang等设计了心磷脂模拟脂质纳米颗粒（CAMP LNPs）递送编码靶向uPAR的CAR mRNA，在体内有效清除uPAR表达衰老细胞，减轻小鼠肝纤维化和类风湿关节炎，并开发了人源化单链可变片段以推进临床转化。
**细胞外囊泡（EV）疗法**：Guo等利用抗体功能化的姜黄来源细胞外囊泡（CNVs）负载阿霉素（DOX），靶向衰老肿瘤细胞过表达的死受体5（DR5），促进凋亡并抑制SASP产生，抑制上皮-间质转化和血管生成，调节肿瘤免疫微环境。Hou等证明衰老骨髓巨噬细胞来源的EV携带microRNA靶向并抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），促进衰老和全身性衰老，而非诺贝特可逆转这些效应。
**结论与未来方向**
细胞衰老现已被认为是年龄相关衰退和多种疾病的关键贡献因素。当前senolytics和senomorphics策略仍面临药代动力学差、脱靶效应和递送效率有限等问题。先进的药物递送系统通过整合聚合物科学、制药科学、纳米技术和细胞生物学的创新，为衰老调控提供了新的治疗范式，有望转化癌症、慢性疾病和衰老本身的治疗。
