综述：Edward Miles Vaughan Williams抗心律失常药物分类：过去与现在

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Edward Miles Vaughan Williams’ classification of antiarrhythmic drugs: then and now

　　

本历史综述简要介绍了英国药理学家Edward Miles Vaughan Williams（1918–2016）的生平，并总结了构成其最初定义的三类抗心律失常药物（AAD）作用分类基础的实验发现，即I类作用：Na+通道阻滞；II类作用：抑制交感神经活性；III类作用：延长动作电位时程。中枢神经系统调节曾被讨论为可能的IV类作用。随后新型抗心律失常化合物的开发和批准要求对I类作用进行更精细的亚分类，并增加第四类作用，即以维拉帕米（verapamil）为代表的“Ca2+拮抗作用”。半个世纪以来，这一简单且易于记忆的分类法一直为学生和临床医生提供指导。然而，该分类法也因不够系统化，以及未能预测心肌梗死后用于预防心源性猝死时死亡率增加（如心律失常抑制试验（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial）所发表的结果）而受到批评。为克服这一明显缺陷，欧洲工作组达成的共识形成了更为广泛的分类（“西西里策略”（The Sicilian Gambit）），完整列出了当时已知的各种抗心律失常药物的多重作用。该分类法因其固有的复杂性而从未被心脏病学家广泛接受。近年来，原始的Vaughan Williams抗心律失常药物作用分类已被扩展，以反映当今对心律失常机制认识的提高，并纳入抗心律失常药物作用的新靶点，但同时，这一在临床管理中已被证明极为有用的基本概念得以保留。

Edward Miles Vaughan Williams——生平简介

Edward Miles Vaughan Williams（图1）是作曲家Ralph Vaughan Williams（1872–1958）的二代侄孙，1918年8月8日出生于印度班加罗尔，是四个儿子中的次子。其父为“马德拉斯和马拉塔铁路”的工程师。按照二十世纪早期英国侨民子女的惯例，他在6岁时被送往英国寄宿学校。1937年，他进入牛津大学瓦德汉学院学习“Greats”课程，这是一门古典学课程，包括古代地中海的语言、文学、历史、哲学及考古学，后者是他的职业志向。二战爆发时，Miles Vaughan Williams获准继续学业。尽管如此，他与同学一起组织了救护车服务，为德国空袭的受害者提供急救。后来他中断学业，加入英国志愿救护车队，担任司机和医生的助手。这段经历使他时常想到：“如果这个人能当医生，我也能。”因此，他改变了职业规划，放弃考古学而选择医学。他完全通过自学掌握了生物学、化学和物理学所需技能，并迅速通过了牛津大学所有必要的入学考试。幸运的是，1942年他得以开始临床前课程，填补了瓦德汉学院一名学生在预考中不及格而出现的空缺。他免除了学费，通过奖学金获得经济支持，并在夜班期间担任医院搬运工。1947年，他获得医学学士（BM）和外科学士（ChB）学位。在临床前课程期间，他对药理学产生了浓厚兴趣，这得到了药理学教授J. H. Burn的鼓励，并最终为他赢得了“1851年展览奖学金”。这一为期三年的著名研究奖学金由1851年皇家（世界）展览委员会每年颁发给“具有杰出潜力的青年科学家或工程师”。在牛津丘吉尔医院和巴尔的摩约翰斯·霍普金斯医院完成临床培训后，他获得了医学博士学位。

1955年回到英国后，Vaughan Williams当选为牛津大学赫特福德学院首位自然科学研究员。在承担教学和研究职责的同时，他不知疲倦地致力于改善学院破旧的建筑及其卫生环境，设计现代化和扩建方案并监督施工。他的执着如此持久，以至于许多同事并未意识到他已成长为世界知名的抗心律失常药物研究专家。Vaughan Williams的私人生活同样丰富多彩。他于1956年与法裔Mary de Lagarde结婚，育有一子两女。Miles热爱艺术和诗歌，事实上他曾为《Augury – an Oxford Miscellany of Verse and Prose》和《Kingdom Come》撰稿，并出版了一本自己的诗集《Hylas and Other Poems》。除了诗歌和药理学成就外，他的身体素质也令人惊叹：据他的一位女儿在讣告中所述，直到95岁高龄，他仍每周三次做50个俯卧撑。他的朋友们喜欢与他一起打高尔夫球，并说服他分享保持健康的秘诀。这促成了他的最后一本书《You Don't Need a Gym》，副标题幽默地写着“From Potbelly to Six-Pack”。Vaughan Williams于2016年8月31日去世，享年98岁。

抗心律失常药物作用的首次系统分类

Vaughan Williams对影响心率和节律的药物药理学兴趣始于20世纪50年代，当时毛细血管玻璃微电极（microelectrodes，Ling和Gerard，1949）已可用于记录离体心肌的细胞内动作电位。这一实验方法使得描述与心律失常相关的心脏电生理特性改变成为可能，并被Vaughan Williams用于研究奎尼丁（quinidine）在兔心脏中的药理作用（图2）。洋地黄和奎尼丁对不规则心跳的有效性仅是凭经验发现的，而心律失常的机制尚不清楚。关于心房纤维性颤动是由大静脉周围兴奋的环形传导还是异位病灶的快速放电引起，存在激烈争论。在没有明确定义的药物靶点的情况下，基于细胞内微电极测量在动物组织中获得的电生理数据进行的分类只能被视为初步的。尽管如此，Vaughan Williams于1970年在丹麦举行的国际研讨会上首次提出了抗心律失常药物作用的分类尝试。该分类包含四类药物作用。

I类作用

尽管洋地黄和毒毛旋花苷（strophanthin）减慢房室传导的作用早在二十世纪初就已被认识，但最早用于治疗“心房颤动”的纯粹抗心律失常药物之一是奎尼丁。当Vaughan Williams开始对奎尼丁的作用机制产生兴趣时，心房纤维性颤动被认为是由异位起搏点的快速放电或Lewis等人首先提出的环形运动所致。由于奎尼丁降低了离体心房组织被电刺激捕获的最大频率，因此得出结论认为该药延长了不应期，可能是通过延长动作电位时程实现的。作为替代机制，有人假设奎尼丁可能使细胞膜去极化，从而降低动作电位的最大上升速率，进而损害心房的兴奋性。Vaughan Williams利用细胞内微电极在兔心房中明确证明，奎尼丁既不延长动作电位时程，也不使细胞去极化，但强烈降低了上升速率并延迟了左右心房之间的传导（图2）。这些发现被解释为“膜稳定化”的证据。许多抗纤维颤动药物，包括局麻药如普鲁卡因（procaine）和利多卡因（lidocaine，lignocaine），也显示出类似的“直接膜作用”。此外，已知具有抗纤维颤动作用但化学结构不同的化合物，与奎尼丁共同具有大幅降低动作电位上升速率而不影响静息电位或延长动作电位时程的特性。

II类作用

对交感神经系统在促进心律失常中作用的认识推动了能够阻断心脏交感刺激的药物研究，但在二十世纪中叶尚无此类药物。二氯异丙肾上腺素（dichloro-isoprenaline）是第一个合成的具有β-肾上腺素受体阻断活性的化合物，但拟交感作用过强。其同系物pronethalol和普萘洛尔（propranolol）的内在拟交感活性逐渐降低，并且不仅能保护免受应激诱导的心律失常，还能对抗洋地黄诱导的心律失常。前者因β-肾上腺素受体阻断而符合预期，但后者令人惊讶，因为抑制洋地黄诱导的心律失常被认为完全归因于膜稳定化。由于pronethalol和普萘洛尔也是强效的局麻药，尚不完全清楚它们的抗心律失常作用是源于I类作用还是β-肾上腺素受体阻断。这一谜团通过普萘洛尔光学异构体的实验得以解决：普萘洛尔的（+）和（?）异构体在局麻作用方面效力相当，但（?）-普萘洛尔在阻断β-肾上腺素受体方面效力约高100倍，并且在抑制洋地黄诱导的心律失常方面也远优于（+）-普萘洛尔，表明β-肾上腺素受体阻断确实参与了对抗洋地黄毒性的保护。基于这些实验结果，Vaughan Williams将β-肾上腺素受体阻断确立为II类作用。

III类作用

在生理驱动刺激频率下延长动作电位时程可通过直接延长有效不应期而产生抗心律失常作用。这一理论考虑得到了临床观察的支持：甲状腺毒症通常与心房颤动相关，而甲状腺功能减退患者很少患有任何类型的心律失常。Vaughan Williams通过实验证明，心房动作电位时程取决于动物的甲状腺状态，甲状腺功能亢进时动作电位短于正常，甲状腺功能减退时动作电位较长（图3）。此外，用抗心绞痛药物胺碘酮（amiodarone）治疗兔子数周也能延长心室动作电位。甲状腺功能减退与胺碘酮治疗效果的相似性使Vaughan Williams提出将延长动作电位时程作为III类抗心律失常作用。

IV类作用

有趣的是，IV类作用最初被定义为对中枢神经系统的作用，因为抗癫痫药物二苯基海因（diphenylhydantoin，苯妥英，phenytoin）已被证明可预防心肌梗死后的心律失常或与洋地黄毒性相关的心律失常。在他的第一份报告中，Vaughan Williams列出了三种可能的机制来解释苯妥英在洋地黄中毒中的疗效：（i）抑制下丘脑的自律神经张力；（ii）增加K⁺通透性以解释直接的心脏电生理效应，特别是增强房室传导；（iii）高剂量时的直接I类作用。但需要强调的是，上述IV类作用的定义在Vaughan Williams随后的分类更新中被修订。

5年后的更新

在抗心律失常分类的更新中，Vaughan Williams明确将I类作用与药物-Na⁺通道相互作用联系起来。与神经兴奋类似，心脏Na⁺通道被认识到以电压和时间依赖的方式激活和失活。这两个过程被认为发生在通道内的两个不同位点：激活（“m”）门和失活（“h”）门。根据药物与这些门相互作用的动力学，可以区分Ib和Ic亚类。此外，在原始分类中自成一类的苯妥英，基于在生理细胞外K⁺浓度下的新实验结果，现被归类为具有Ib类作用的药物。修订后分类中最重要的抗心律失常β-肾上腺素受体阻断剂是美托洛尔（metoprolol）和比索洛尔（bisoprolol），它们几乎不再具有I类作用。III类作用最初定义为动作电位延长，现被认识到通常由阻断复极化K⁺通道引起，并增加了索他洛尔（sotalol）。值得注意的是，早在1968年，索他洛尔延长动作电位的作用就已被认为与其抗心律失常作用有关。这些作者还证明了高浓度索他洛尔的潜在致心律失常作用，可产生动作电位平台期振荡，可能恶化成尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes）。1975年分类扩展中最显著的变化是IV类作用被重新定义为Ca²⁺通道阻断，从而将新型化合物维拉帕米（verapamil）和地尔硫?（diltiazem）纳入其中。

又一个十年后的更新

在接下来的十年中，许多新药——并非一定为心脏应用而开发——被发现具有抗心律失常作用，因此对I类作用进行进一步细分被认为是合适的。尽管有许多新的抗心律失常药物可用，心肌梗死后因心律失常导致的死亡率仍与左心室功能障碍导致的死亡率同样高。由于心肌梗死后最初几天出现的室性早搏提示心律失常相关死亡的高风险，因此启动了心律失常抑制试验（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial，CAST），以检验在标准治疗基础上加用氟卡尼（flecainide）、恩卡尼（encainide）或莫雷西嗪（moricizine）抑制心肌梗死后早搏能否降低死亡率。该研究以安慰剂为对照随机进行。抗心律失常药物治疗的盲法因两组死亡率过高而不得不提前终止，这两组正是接受氟卡尼和恩卡尼治疗的患者。这一出乎意料的发现使人们对抗心律失常药物分类在临床环境中是否有帮助产生了怀疑。

西西里策略（Sicilian Gambit）

尽管有合理的病理生理学假说，CAST研究令人不安的结果仍使Ic类作用的药物声誉扫地。与此同时，对Vaughan Williams分类的严厉批评出现，称其是“混合型”、非系统化且不完整，因为它未包括α-肾上腺素受体阻断剂、胆碱能药物、腺苷（adenosine）、离子泵调节剂、离子交换剂或缝隙连接电导。其他批评点包括缺乏研究指导、仅考虑通道阻断而忽视通道激活、依赖健康而非病变心脏组织中的药物效应。最后，该分类未纳入替代性抗心律失常概念，如减慢心动过速或增加对其的耐受性。欧洲心脏病学会（ESC）邀请了心律失常工作组的领先心血管科学家在西西里岛举办研讨会。工作组被要求创建包含所有已知抗心律失常药物的全面分类，并提出了图4所示的方案。ESC工作组的严厉批评激起了时年74岁的Vaughan Williams的激烈反驳。他为其分类辩护，称其“不是想象的产物”，而是基于经验确定的事实。“不完整性”被驳回，理由是许多化合物具有多重作用，或者没有已知的心脏选择性抗心律失常活性，例如α-肾上腺素受体阻断剂。他未纳入腺苷或地高辛（digoxin），分别因为作用持续时间太短或作用纯属推测。“缺乏研究指导”的批评被反驳，他强调所有实验都是经过精心设计的。他通过论证缺血组织反正不会对心输出量做出贡献来为使用健康组织辩护。在他看来，“分类必须基于事实而非概念”。尽管“西西里策略”分类旨在取代经典的Vaughan Williams方案，但因其固有的复杂性而未能获得心脏病学家的广泛临床接受。

现代牛津分类

如今，心律失常仍构成重大公共卫生问题，尽管介入治疗取得了成功，药物治疗仍是不可能缺少的治疗策略。CAST试验后的几十年里，在电生理底物识别和新型抗心律失常药物开发方面取得了重大进展。经典方法基于抗心律失常药物的电生理特性（Singh–Vaughan Williams分类），最终目标是改变兴奋性、传导或自律性，而不论心律失常类型；而现代抗心律失常药物治疗基于发现心律失常的关键组分并靶向“易损参数”（vulnerable parameter），该参数最有可能终止个体患者的心律失常。除了导致折返的传导障碍外，其他危及生命的心律失常的重要病因也被认识到，包括通过早期或延迟后除极导致的异常冲动形成，或复极化过度异质性（如缺血中的情况）。在心房颤动的情况下，“上游治疗”（肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂、他汀类药物、omega-3多不饱和脂肪酸、抗纤维化药物）被纳入抗心律失常策略。一组牛津心血管科学家着手基于原始Vaughan Williams分类重新审视当前已知抗心律失常药物的分类，因为据这些作者称，该分类“仍然是最有用、在临床和教学上最受欢迎的方法”。此外，作者们还总结了已批准抗心律失常药物对心脏细胞电生理的多重作用。恰逢Vaughan Williams诞辰一百周年发表，Lei等人通过将原始四类药物作用扩展至新的分子靶点并引入基于额外新靶点的新类别，对Vaughan Williams方案进行了现代化更新。0类被添加用于起搏电流I_f的阻断剂。I类被扩展纳入非失活（“晚”）钠电流阻断剂雷诺嗪（ranolazine）。II类最初仅包含β-肾上腺素受体阻断剂，现已被扩展至所有通过G蛋白偶联受体信号传导发挥作用的抗心律失常药物。虽然原始III类作用可通过减少复极化或维持去极化电流来实现延长动作电位时程，但修订后的分类仅包含各种K⁺通道阻断剂作为亚组。IV类作用（非二氢吡啶类阻断L型Ca²⁺通道）获得了特别大的扩展，涵盖了不同的细胞内Ca²⁺处理调节剂，因为细胞Ca²⁺超载已被确定为致心律失常性早期和延迟后除极的原因。还增加了三组潜在抗心律失常作用：V类用于机械敏感通道阻断剂，VI类用于缝隙连接通道（连接蛋白）阻断剂，最后VII类用于上游靶点调节剂，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素1受体阻断剂、钠-葡萄糖转运抑制剂、他汀类、Ω-3脂肪酸。基于全面修订的2018年牛津分类，欧洲心脏病学会欧洲心律协会发布了关于抗心律失常药物临床应用的实用纲要，相应列出了最常用抗心律失常药物的临床可用市售制剂及建议给药方案。因此，现代化的牛津分类在不放弃原始分类简洁性的前提下，提供了相应可能治疗机制的信息。凭借这一扩展，Vaughan Williams分类在二十一世纪继续指导心律失常的药物治疗。