脑脊液中p-tau181与正常压力脑积水患者分流术应答的关联

《Neurological Sciences》：Association between p-tau181 in cerebrospinal fluid and shunt response in patients with normal-pressure hydrocephalus

　　

背景：特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）是一种可治疗的疾病，但预测分流术反应仍具挑战。脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物标志物，包括磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，p-tau₁₈₁），已被认为可能是预测因子，尽管现有证据不一致。

方法：在这项回顾性单中心研究中，研究人员纳入了230例很可能或可能的iNPH患者，这些患者接受了分流术，并具有可用的脑脊液生物标志物数据，包括β-淀粉样蛋白42（amyloid beta42，Aβ₄₂）、总tau蛋白（total tau，t-tau）和磷酸化tau蛋白181（phosphorylated tau 181，p-tau₁₈₁）。根据检测方法（Innotest?和Elecsys?）将患者分为两个队列。主要结局是步态评分的改善。次要结局包括认知、排尿控制能力和总体临床反应。采用逻辑回归和受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析评估CSF p-tau₁₈₁的预测性能。

结果：在两个队列中，应答者与非应答者的平均CSF p-tau₁₈₁水平均无显著差异。在校正年龄和性别的多变量逻辑回归分析中，CSF p-tau₁₈₁与分流术反应无关（Innotest?：OR 0.997（0.972–1.024），p=0.815；Elecsys?：OR 1.091（0.910–1.419），p=0.429）。尽管Elecsys?队列仅含14例非应答者，导致计算AUC时检验效能不足，但两种CSF p-tau₁₈₁检测平台的结果一致。在次要结局以及排除CSF p-tau₁₈₁高值患者以减少并发阿尔茨海默病病理潜在混杂后，观察到相似结果。

结论：CSF p-tau₁₈₁在iNPH患者中未显示出具有临床意义的预测价值，不能单独用于指导分流手术的患者选择。未来研究应关注整合临床、放射学和生化标志物的多模式方法。

特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）是一种以脑室扩大但颅内压正常为特征的疾病，其发病机制可能与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）吸收障碍及类淋巴系统功能紊乱有关。患者常表现为步态障碍、认知功能下降和排尿控制异常三联征，影像学上可见脑室扩大、胼胝体角变窄、外侧裂增宽及凸面脑沟狭窄等改变。目前，CSF分流术是唯一有效的治疗方法，约80%的患者术后可获得良好改善。然而，分流术相关并发症（如过度引流、感染、硬膜下血肿）并不少见，因此术前准确预测个体患者能否获益至关重要。现有预测手段如腰椎穿刺放液试验（tap test）和腰椎输注试验（lumbar infusion test）虽有一定价值，但阳性预测值中等、阴性预测值较差，识别应答者仍面临挑战。CSF生物标志物可能为此提供线索，但iNPH患者常合并阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等共病，导致症状重叠，干扰判断。已有研究关注AD相关生物标志物——包括β-淀粉样蛋白42（Aβ₄₂）、总tau蛋白（total tau，t-tau）和磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，p-tau）——对分流结果的预测作用，但结论矛盾。在群体水平上，iNPH患者的CSF Aβ₄₂水平降低，类似AD，而苏氨酸181位点磷酸化的tau蛋白（p-tau₁₈₁）水平正常或低于正常；同时，p-tau₁₈₁和t-tau降低可能反映脑内蛋白清除障碍。然而，部分iNPH患者呈现AD样CSF生物标志物谱（低Aβ₄₂、高p-tau₁₈₁），可能反映共存的AD病理。既往探讨p-tau₁₈₁预测分流反应的研究样本量通常较小，结果不一致。因此，本研究在迄今最大的队列之一中评估CSF p-tau₁₈₁与分流手术结局之间的关联，假设较低的p-tau₁₈₁浓度与分流治疗阳性效果有关。

研究人员在丹麦哥本哈根Rigshospitalet的神经科学中心和神经外科开展了一项回顾性单中心研究，纳入2013年至2025年间诊断为很可能或可能的iNPH患者，所有患者均接受分流手术，并具有术前CSF生物标志物数据（Aβ₄₂、t-tau、p-tau₁₈₁）。最终共230例患者入组，并按生物标志物检测平台分为两个队列：使用Innotest?检测的168例，以及使用Elecsys?检测的62例。临床评估包括10米步行试验（用于步态评分）、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和Addenbrooke认知检查（Addenbrooke’s Cognitive Examination，ACE）评估认知功能，以及通过访谈评估排尿控制能力。分流应答定义为术后至少2个月随访时步态评分较术前下降≥1分；主要结局为步态改善，次要结局为认知、排尿及总体临床反应。统计学方法包括t检验、Wilcoxon秩和检验、卡方检验、多因素logistic回归及受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析。此外，为减少共存AD病理的影响，研究人员在排除p-tau₁₈₁水平最高的10%、20%和