《Odontology》：Association between periodontitis and subclinical vascular dysfunction: a systematic review and meta-analysis
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牙周炎是一种与心血管疾病相关的慢性炎症性疾病，然而其与早期亚临床血管变化的关系尚未完全明确。本研究系统评价了牙周炎与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）以及通过血流介导的扩张（FMD）测量的内皮功能之间的关联。研究人员在PubMed、Embase、Scopus和We
牙周炎是一种与心血管疾病相关的慢性炎症性疾病，然而其与早期亚临床血管变化的关系尚未完全明确。本研究系统评价了牙周炎与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）以及通过血流介导的扩张（FMD）测量的内皮功能之间的关联。研究人员在PubMed、Embase、Scopus和Web of Science中进行了系统性检索。纳入评估牙周炎与CIMT或FMD之间关联的观察性和干预性研究。采用随机效应荟萃分析来估计合并均数差（MD）及其95%置信区间（CI）。系统评价共纳入62项研究。CIMT荟萃分析纳入13项研究（n=2301名受试者），FMD荟萃分析纳入5项研究（n=257名受试者）。牙周炎与较高的CIMT（MD=0.108 mm；95% CI：0.079至0.138）和较低的FMD（MD=-5.11%；95% CI：-9.52至-0.71）相关。各分析间观察到显著的研究间异质性。牙周炎与CIMT增加和FMD降低相关，提示牙周病与亚临床血管功能障碍标志物之间存在关联。然而，主要基于观察性证据和显著的异质性限制了因果推断。PROSPERO注册号：CRD420251268261。
引言
牙周炎是一种影响牙齿支持组织的微生物源性慢性炎症性疾病，是全球最普遍的口腔疾病之一。它被定义为一种多因素疾病，其特征是牙周韧带和牙槽骨的进行性破坏，若不治疗最终可能导致牙齿脱落。该疾病源于失调的微生物生物膜与失调的宿主免疫反应相互作用，导致持续性炎症和组织损伤。流行病学证据强调了其全球负担，约62%的有牙成年人受到影响，严重形式存在于近23.6%的个体中，仅2021年就有超过10亿人患有重度牙周炎。患病率在老年人、吸烟者和患有糖尿病等全身性疾病的个体中更高。除了个体发病外，牙周炎因导致牙齿脱落、生活质量下降和医疗资源利用增加而带来巨大的社会经济成本。
除了局部口腔表现外，牙周炎越来越被认为是一种具有全身影响的疾病，特别是与心血管疾病（CVD）相关。牙周炎和动脉粥样硬化都以慢性炎症过程为特征，这些过程导致血管损伤和斑块形成。牙周病原体及其副产物，包括脂多糖，可进入体循环，促进全身性炎症和内皮功能障碍。此外，源自牙周病变的一过性菌血症已在相当比例接受常规牙周操作的患者中被记录。
心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，每年约占1860万例死亡。动脉粥样硬化是许多心血管事件背后的主要病理机制，其特征是进行性动脉壁增厚和脂质积聚。主要风险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和慢性炎症，其中许多与牙周炎的风险因素重叠。重要的是，亚临床血管变化先于临床心血管事件多年，这凸显了使用无创替代标志物进行早期检测的必要性。
颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和血流介导的扩张（FMD）是广泛使用的亚临床血管疾病指标。CIMT反映结构性动脉重塑，与心血管风险密切相关，每增加0.1 mm与心血管事件风险增加约6%相关。相比之下，FMD通过测量内皮依赖性血管舒张来评估内皮功能，是血管健康的早期功能性标志物。FMD降低一直与未来心血管事件风险增加相关。这些无创测量对于评估牙周炎等慢性炎症性疾病的全身影响特别有用，这些疾病可能通过持续性炎症、内皮功能障碍和氧化应激导致结构和功能性血管改变。
越来越多的证据表明牙周炎与结构和功能性血管改变均有关联。观察性研究报告了牙周炎患者的CIMT升高，而反映为FMD降低的内皮功能障碍也有记录。此外，荟萃分析结果表明，与对照组相比，牙周病患者可能表现出约0.08 mm更高的CIMT，这是一个具有临床意义的差异。此外，干预性研究表明牙周治疗可能改善内皮功能并降低全身炎症负荷，为进一步证明牙周炎症与血管功能之间的潜在关系提供了证据。
尽管有这些发现，现有文献仍然存在异质性，牙周病定义、测量方案和研究人群存在显著差异。此外，传统的临床测量可能无法完全捕捉牙周炎的全身炎症负荷。诸如牙周炎症表面积（PISA）等定量指数已被提出以更好地估计炎症负荷及其全身影响。此外，先前的荟萃分析通常孤立地检查结构性（CIMT）和功能性（FMD）血管结局，限制了对牙周病如何与不同领域的早期血管功能障碍相关联的全面理解。此外，结局报告和分析方法的不一致性限制了可进行定量合成的研究比例，可能导致报告效应估计值的变异性。因此，本系统评价和荟萃分析旨在综合结构性及功能性血管标志物的证据，同时检验牙周炎与亚临床血管功能障碍之间关系的发现一致性和异质性的关键来源。
方法论
研究设计和资格标准：本系统评价和荟萃分析旨在评估牙周炎与亚临床血管疾病之间的关联。审查方案已在国际前瞻性系统评价注册库PROSPERO注册，并根据PRISMA 2020声明进行和报告。资格标准根据PECO框架定义。纳入年龄≥18岁的成人研究。感兴趣的暴露是牙周病和牙周炎症负荷，通过研究者报告的临床牙周参数进行评估，包括临床附着丧失（CAL）、探诊深度（PD）、探诊出血、牙周炎症表面积（PISA）、牙周上皮表面积（PESA）或符合既定牙周病分类系统的诊断标准。这些牙周参数作为检索词以最大化文献检索的敏感性，并不单独构成牙周炎的诊断标准。资格在全文评估期间根据每项研究报告的牙周病例定义和临床诊断标准确定。评估牙龈炎但没有符合条件的牙周炎诊断或定义的研究不被视为合格。研究需要包含一个无牙周炎或牙周病严重程度较低的对照组。合格的研究报告了至少一种血管结局，包括颈动脉内膜中层厚度（CIMT）或血流介导的扩张（FMD）。观察性研究设计是合格的，包括横断面研究、病例对照研究、队列研究，而对于随机对照试验，仅纳入任何牙周干预开始前收集的基线数据。基线比较代表了治疗前牙周状态与血管结局之间的自然关联，因此被视为观察性性质。有意排除干预后数据以避免引入治疗效果并保持与方法学上纳入的观察性研究的可比性。牙周炎的类别定义和连续性牙周测量均被视为合格的暴露。排除动物模型研究、综述、社论、会议摘要或病例报告、未报告CIMT或FMD测量值、未提供足够数据进行效应估计或非英文发表的研究。
检索策略与研究筛选：在PubMed（MEDLINE）、Embase、Scopus和Web of Science核心合集中进行了全面的文献检索，涵盖2000年1月至2025年12月发表的研究。最终电子文献检索于2025年12月进行。检索限于涉及人类参与者的英文研究。检索策略结合了与牙周病和血管结局相关的受控词汇和自由文本关键词。检索产生了来自PubMed的191条记录、Scopus的234条、Web of Science的258条和Embase的336条。所有检索到的记录均导出至Rayyan平台，在筛选前识别并移除重复记录。标题和摘要筛选也在该平台上进行。研究筛选分两个阶段进行。首先筛选标题和摘要以确定潜在相关研究，随后对合格文章进行全文审阅。由两名评审员独立进行筛选，分歧通过讨论直至达成共识解决。评审员间协议使用Cohen's kappa统计量评估。kappa值分别针对标题/摘要筛选阶段和全文审阅阶段计算。研究选择过程使用PRISMA流程图记录。
数据提取与质量评估：两名评审员使用预定义的数据提取模板独立进行数据提取。提取的信息包括作者、标题、国家、研究设计、样本量、研究人群特征、CIMT或FMD测量方法、解剖部位、报告的平均值和标准差、回归估计值及混杂变量调整情况。由于暴露定义存在差异，定量合成基于二元分类（牙周炎 vs. 对照）。偏倚风险由两名评审员使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）关键评估工具独立评估，根据研究设计选择合适的工具。总体证据体的确定性随后使用GRADE框架进行评估。
统计分析：尽管62项研究符合系统评价的纳入标准，但只有子集适合定量合成。仅当研究同时报告牙周炎组和对照组的CIMT或FMD的组水平平均值和标准差时才纳入荟萃分析。使用R软件进行荟萃分析。对于连续结局，合并效应估计值计算为均数差（MD）及其95%置信区间。使用随机效应模型来解释研究间变异。使用限制最大似然估计器估计研究间异质性，并使用Hartung-Knapp调整计算置信区间。通过Cochran's Q检验和I2统计量评估统计学异质性。使用逐次剔除方法进行敏感性分析。使用Baujat图进一步探索研究影响和对异质性的贡献。使用漏斗图视觉评估发表偏倚。由于纳入研究数量有限且研究间异质性较大，考虑了等高线增强漏斗图和剪补法分析但未执行。
