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摘要翻译：数十年来，小分子药物和大分子生物制品一直处于药物医学和治疗学的核心地位。其特性塑造了研究人员用于表征这些药物的概念，以及用于证据生成和监管的模型。随着新型治疗模式的出现，一些既有范式可能变得不那么适用，而源自其他新兴技术的见解可能有所助益。经济合作与
摘要翻译：数十年来，小分子药物和大分子生物制品一直处于药物医学和治疗学的核心地位。其特性塑造了研究人员用于表征这些药物的概念，以及用于证据生成和监管的模型。随着新型治疗模式的出现，一些既有范式可能变得不那么适用，而源自其他新兴技术的见解可能有所助益。经济合作与发展组织（OECD）对人工智能（AI）提出了如下定义：“AI系统是一种基于机器的系统，针对明确或隐含的目标，根据其接收的输入推断如何生成预测、内容、建议或决策等输出，这些输出能够影响物理或虚拟环境。不同AI系统在部署后的自主性和适应性水平各不相同[1]。”尽管AI的概念已存在一段时间，但直到最近才在医疗保健领域证明了其实用性[2, 3]。AI正越来越多地辅助医生进行诊断，但未来的预期是它还将能够指导治疗决策和药物开发。为了使AI在医疗保健领域发挥益处，治理监管必须在确保产品安全性和性能的同时，不扼杀创新[4]。细胞和基因疗法通常被称为先进治疗药品（ATMPs），正日益为未满足的医疗需求提供治疗替代方案。在ATMPs的开发中，合成生物学已成为生物技术领域的重要推动因素[3]。近年来备受关注的一个源自合成生物学的例子是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法。这是一种新型免疫细胞治疗方法，通过对患者的T细胞进行基因修饰，使其表面表达CAR蛋白，从而诱导其识别并摧毁癌细胞[5]。除了在血液系统恶性肿瘤治疗中的明确获益外，CAR-T细胞也正在被研究用于治疗实体瘤和自身免疫疾病[5]。细胞和基因疗法的个体化是一个非常新兴的话题，而将AI用于此目的则更加不成熟[6]。有学者提出，AI可能有助于设计针对个体患者特征的个性化CAR-T细胞产品[7]。CAR蛋白可以基于一个模块文库构建，该文库基因编码从单个氨基酸、短肽或小蛋白结构域，直至大蛋白的各种模块。除了CAR本身，最终产品的其他方面可能涉及待工程化细胞的选择、基因转导或编辑技术、特定基因的敲入或敲除，以及给药策略。随着CAR-T细胞产品复杂性的演变，旨在产生特定细胞表型或表型组合的理性工程变得越来越困难。人工智能可以在这一方面提供指导，并通过考虑许多患者协变量，实现针对小部分患者甚至单个患者的产品定制[7]。正如偏差和幻觉所证明的那样，AI并非完美无缺，其可能引入个体化医学也带来了一些紧迫的伦理挑战[2, 3, 6]。其中最主要的是在临床决策中使用AI可能需要患者知情同意，此外还有对医患关系的威胁。与新的伦理问题相关的是医疗责任方面的担忧[2]。如果发生与CAR-T细胞疗法相关的医疗错误且由AI引起，将责任归于AI技术制造商或医疗保健专业人员可能具有挑战性。后者很可能处于困境，因为AI算法通常缺乏关于其如何得出特定结论的透明度（即可解释性差）。这种不透明性增加了医疗从业者无法验证AI提议的风险。另一个潜在担忧是基因修饰的CAR-T细胞的长期持久性，因为这会引发对其长期安全性的质疑[8]。最后，虽然个性化CAR-T细胞产品直观上似乎可取，但任何已证实的获益都需要与额外成本进行权衡。控制新技术以限制负面社会后果的挑战是科林格里奇困境的核心。这一问题由David Collingridge在其1980年出版的《技术的社会控制》一书中提出[9]。用Collingridge的话说：“试图控制一项技术是困难的[...]因为在其早期阶段，当它能够被控制时，对其有害社会后果的了解还不足以证明控制其发展的合理性；但当这些后果变得明显时，控制已经变得昂贵而缓慢。”处理新技术的困难具有三个密切相关的维度：时间、知识和权力[10,11,12]。对新技术特征的理解随时间增加，但关于未来后果的完全确定性可能永远无法实现，因为技术可能演变，其使用环境也可能改变。这三个维度反映在科林格里奇困境的两个部分中，最初涉及信息赤字，后来涉及权力赤字。早期当变革容易实施时，新技术发展不充分且尚未建立，难以预见其更广泛的后果（即信息赤字）。在后期阶段，当技术成熟且使用更加广泛时，社会影响变得更加清晰，但控制现在更加困难，因为技术已通过习惯、技能投资和商业模式嵌入社会（即权力赤字）。当时（至今仍然）盛行的社会控制概念依赖于监管法律：控制是通过要求产品符合监管标准来实施的[13]。鉴于自该困境提出以来，科学、技术和创新体系多年来的转型，质疑其基本假设是否仍然有效是合理的。Liebert和Schmidt对此提出了批评[10]。“步速问题”和“金发姑娘挑战”是两个与科林格里奇困境密切相关的概念。“步速问题”指的是技术创新随着时间的推移日益超越法律和法规跟上步伐的能力[14]。“金发姑娘挑战”指的是调整新兴技术开发和采用速度的问题[3]。创新过快会威胁到可能受到负面影响的群体的合法权益，而创新过慢则会增加技术开发者失去先发优势的可能性。为缓解这一困境，Collingridge强调问题的第二部分。他并未试图预测新兴技术的后果，而是强调了通过多种手段实现“创新轨迹的可纠正性”的重要性[10,11,12]。为此提出的活动包括与利益相关者对话、明确的问责制、对技术的密切监测以及持续寻找错误。这些拟议的控制活动最好在新技术仍然年轻且更易于管理时实施。此外，Collingridge描述了一系列克服技术控制障碍的方法，包括为增加灵活性而保留选项；提高技术性能对错误的敏感性；管理嵌入；以及减少专家的教条主义。Collingridge思想中的另一个核心观念是，创新应该渐进式进行，以更好地匹配人类学习的步伐。科林格里奇困境与AI引导的CAR-T细胞疗法个体化等新型治疗模式的相关性显然可以质疑。虽然与这些疗法相关的不确定性在早期会很普遍，但很难看到后期阶段广泛的“嵌入”形式会阻止监管行动或治疗指南的变更。然而，众所周知，撤回一种新药的有条件监管批准可能会遇到临床医生和患者的抵制[15]。尽管如此，Collingridge提出的管理快速发展的新兴技术的一些方法可能是相关的。为确保在这种情况下“创新轨迹的可纠正性”，与利益相关者（如患者和临床医生）的密切对话将是有价值的。通过在技术生命周期早期积极寻找能够解释潜在缺点的声音，政策制定者可以创造一个更加平衡和前瞻性的政策环境，在促进创新的同时降低风险[3]。此外，对技术的密切监测和持续寻找错误将是至关重要的，并且可能需要对上市后监测（即药物警戒）进行新的思考。最后，Collingridge关于试图使创新过程更加渐进以及确保拟议的控制活动在新兴技术仍然年轻时就得以实施的观点，也可能适用于新兴疗法。在围绕科林格里奇困境的辩论之后，一些作者考虑了可能替代传统“硬法”方法的新治理过程，因为硬法不断被超越[14, 16]。“软法”概念指的是涉及各种工具的方法，这些工具确立了实质性目标或规范，但不能直接对利益相关者强制执行。这些工具的例子包括预防性原则、政策指导文件、最佳实践和自愿性标准。相关的“治理方法”概念将监督责任从政府专属扩展到更广泛的利益相关者和行动者，包括企业、非政府组织、各种形式的伙伴关系和合作、网络、第三方审计机构和其他实体。在这种情况下，实施允许频繁和持续重新评估和修订监管计划的适应性流程以应对不断变化的事实和情况至关重要。最后，类似于Thomas Kuhn的开创性著作《科学革命的结构》中描述的动态，人们可以提出，新治疗模式的出现可能正处于为药品监管创造范式转变的边缘[17]。聚焦于欧盟（EU）和美国（US）监管体系，Derraz等人回顾了AI引导的个性化细胞和基因疗法可能带来的监管影响[6]。监管复杂性显而易见，因为一些技术在快速发展的同时正在融合[3]。另一个复杂性是，基于AI的医疗保健工具通常受医疗器械法监管，而细胞和基因疗法受药品法监管。尽管如此，为更好地容纳用于疗法个性化的平台技术而进行的监管举措正在进行中，并将逐步实施[18,19,20]。总之，在技术快速发展的新型治疗领域中，科林格里奇困境可能为如何管理和监管新疗法提供视角。一个例子是AI与合成生物学融合所实现的CAR-T细胞疗法的潜在个性化。
论文解读：
**研究背景与问题**
药物医学长期以来以传统小分子药物和大分子生物制品为核心，这些药物的特性塑造了研究人员用于表征它们的概念体系，以及药物证据生成和监管的标准模型。然而，随着新型治疗模式的出现，一些既有范式可能逐渐失去适用性，而新兴技术领域产生的洞见则可能为药物监管提供新的思路。近年来，人工智能（artificial intelligence, AI）在医疗诊断辅助方面已展现出实用性，未来有望进一步应用于治疗决策和药物开发。与此同时，以嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）-T细胞疗法为代表的先进治疗药品（Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs）正为未满足的医疗需求提供新的治疗选择。CAR-T细胞疗法通过对患者自身的T细胞进行基因修饰，使其表达能够识别并杀伤肿瘤细胞的CAR蛋白，在血液肿瘤治疗中已显示出明确获益，并正在探索用于实体瘤和自身免疫疾病。进一步地，研究人员设想利用AI整合患者多维度信息，设计出针对单个患者或小群体患者的个性化CAR-T细胞产品，从而提升疗效并降低风险。然而，新技术在带来希望的同时也伴随着不确定性、伦理争议和监管挑战。AI本身存在偏见和“幻觉”等局限性，基于AI的临床决策可能带来患者知情同意、医患关系、可解释性差以及医疗责任归属等问题。基因修饰的CAR-T细胞在体内长期存续也引发长期安全性疑虑。因此，如何在促进技术创新的同时有效控制其潜在负面社会后果，成为亟需探讨的议题。这一议题的核心正是科林格里奇困境（Collingridge’s dilemma）：在技术发展早期，当控制相对容易时，人们对其有害后果的认识不足；而当后果变得明显时，控制却变得昂贵且缓慢。该困境涉及时间、知识和权力三个紧密相关的维度，表现为早期的信息赤字和后期的权力赤字。与之密切相关的还有“步速问题”（pacing problem）——技术创新速度超过法律法规更新速度，以及“金发姑娘挑战”（Goldilocks challenge）——需要调整技术开发与应用的适宜速度。这篇论文旨在分析科林格里奇困境对以AI引导的个性化CAR-T细胞疗法为代表的新型治疗模式的适用性，并探讨可能的治理路径。
**研究内容与结论**
研究人员围绕科林格里奇困境的理论框架，结合AI与合成生物学在CAR-T细胞疗法个性化方向上的融合发展趋势，展开了分析和讨论。论文首先梳理了AI在医疗健康领域的定义、应用潜力及其治理需求；其次介绍了CAR-T细胞疗法的原理、现状以及借助AI实现个体化设计的可能性；随后系统阐述了科林格里奇困境的内涵、三个维度（时间、知识和权力）、信息赤字与权力赤字、以及Collingridge提出的缓解策略；论文还讨论了“步速问题”和“金发姑娘挑战”两个相关概念，并引入了“软法”（soft law）和“治理方法”（governance approaches）等替代性监管思路。最后，研究人员以欧盟（EU）和美国（US）的监管体系为背景，讨论了AI引导的个性化细胞和基因疗法可能带来的监管复杂性，并对Collingridge提出的控制方法在新兴疗法中的适用性进行了批判性评估。研究得出的主要结论是：虽然晚期阶段出现广泛“嵌入”从而阻碍监管的情况在新型治疗模式中可能不太明显，但撤回新药有条件批准所遭遇的阻力确实存在；Collingridge提出的某些方法，如与利益相关者密切对话、密切监测技术和持续寻找错误、强调创新过程的渐进性以及及早实施控制活动，对于管理新兴疗法仍具有重要价值。此外，论文提出，软法工具和适应性治理流程可作为传统硬法的补充，帮助监管体系应对快速变化的技术环境。
**关键技术方法**
该论文属于理论分析与政策评述性研究，并未开展实验或临床研究。主要技术方法包括：对OECD关于AI定义的引用；对已发表文献（包括Collingridge 1980年的著作、Derraz等人的监管评述、Kuhn的科学革命理论等）的整合分析；概念框架分析（如科林格里奇困境的三维度模型）；以及基于EU和US监管体系现状的案例讨论。论文没有涉及具体的样本队列或实验操作。
**研究结果**
**新型治疗模式与AI的融合**：论文指出，CAR-T细胞疗法作为合成生物学的典型成果，正在从血液肿瘤扩展至实体瘤和自身免疫疾病领域。AI有望通过整合患者协变量，指导个性化CAR-T产品的设计，涉及CAR蛋白模块化构建、工程细胞选择、基因转导或编辑策略、基因敲入/敲除以及给药方案等。但个性化细胞和基因疗法目前仍处于萌芽阶段，AI用于该目的更为不成熟。
**科林格里奇困境的当代适用性**：研究分析认为，该困境中的信息赤字和权力赤字仍然有迹可循，但传统“技术成熟后必然因嵌入而难以控制”的假设在医药领域可能不完全成立。尽管如此，监管机构在撤回有条件批准时仍会面临利益相关方的抵制，因此早期对话与监测仍有必要。
**治理策略探讨**：论文强调，“软法”工具（如预防性原则、政策指导文件、最佳实践和自愿性标准）以及扩展多方主体的“治理方法”有望弥补硬法持续滞后的缺陷。适应性监管流程能够支持对药物监管计划的反复评估和修订。
**范例转变的可能性**：引用Thomas Kuhn的科学革命结构理论，论文提出新治疗模式的出现可能正处于为药物监管带来范式转变的边缘。AI疗法的兴起正在挑战传统的“小分子药物-大分子生物制品”二元监管框架，而平台型技术的融合进一步增加了监管复杂性。
**讨论与结论**
在讨论部分，研究人员指出，为应对AI引导的个性化CAR-T疗法带来的挑战，应尽早实施Collingridge所倡导的控制活动。具体而言，政策制定者应在技术生命周期早期主动发掘可能解释负面后果的声音，建立与患者和临床医生的密切对话机制，从而创造既降低风险又促进创新的前瞻性政策环境。同时，必须对新技术进行密切监测并持续寻找错误，这可能需要重新思考上市后监测（即药物警戒）的方式。推动创新过程更加渐进，使其匹配人类学习和制度适应的速度，也有助于避免监管被动。论文还指出，由于AI医疗工具通常受医疗器械法规管辖，而细胞和基因疗法受药品法规管辖，这种跨部门监管分割带来了额外的复杂性。此外，以EU和US为代表的监管体系正在进行改革，以更好地容纳支持疗法个性化的平台技术。研究结论部分可概括为：在新的治疗格局中，面对快速演变的技术，科林格里奇困境为理解和治理新疗法提供了有益视角。AI与合成生物学融合所推动的CAR-T细胞疗法个性化，就是此类需要谨慎管理的新兴领域。论文最终建议采用结合软法、利益相关方参与和适应性监管的灵活治理路径，以在促进创新和控制风险之间取得平衡。
