综述：肝细胞癌和结直肠癌中的H19与PD-1/PD-L1轴：新兴证据、机制联系与治疗前景

《Clinical and Experimental Medicine》：H19 and the PD-1/PD-L1 Axis in hepatocellular carcinoma and colorectal cancer: emerging evidence, mechanistic links, and therapeutic perspectives

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）和结直肠癌（CRC）是导致癌症相关死亡的主要原因，但免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应性仍然存在异质性。尽管程序性死亡配体1（PD-L1）是免疫检查点生物学中的关键组成部分，但抗肿瘤免疫受到多种肿瘤内源性因素和微环境因素的影响，而长非编码RNA H19对这些过程的贡献仍未完全明确。本文综述综合了将H19与HCC和CRC中免疫调控联系起来的实验和临床证据，特别关注其与PD-L1介导的免疫检查点信号通路之间的潜在交集。根据现有数据的强度、机制解析程度和疾病特异性，证据被分为实验证实、间接支持、背景性关联或假说性四个类别。现有证据表明，在部分实验性HCC模型中，H19的扰动可以影响PD-L1相关表型；然而，一个完整的、机制解析明确的H19依赖性PD-L1调控轴，包括经验证的中间机制和因果性挽救实验，在HCC或CRC中尚未建立。所提出的ceRNA和信号通路机制仍未得到充分验证，而某些机制关联主要依赖间接证据或跨癌种证据支持。除直接检查点调控外，H19相关的细胞外囊泡和H19依赖性信号通路还与巨噬细胞重塑、细胞间通讯和T细胞功能障碍有关，但这些过程直接汇聚于H19介导的PD-L1调控尚未经证实。循环H19也与肿瘤存在或负荷显示了初步关联，但其作为诊断、预后或预测性生物标志物的临床效用仍未得到充分验证，尤其是在ICI反应性方面。总体而言，H19代表了一个在生物学上合理的界面，连接非编码RNA调控、肿瘤内源性信号和肿瘤免疫微环境，而非一个已确立的PD-L1核心调控因子。需要进行包含H19扰动、PD-L1测量、通路特异性挽救和免疫功能检测的疾病特异性机制研究，以确定H19能否成为免疫检查点调控中一个具有临床可行性的组成部分。