《Discover Medicine》：A narrative review on immune checkpoint inhibitor drug interactions with statins, proton pump inhibitors and corticosteroids
摘要
背景：免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在合并多种用药的老年癌症患者中的应用日益广泛且频繁。他汀类药物、质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors, PPIs）和糖皮质激素等常见合并用药，有可能与ICIs发生相互作用并改变其有效性和毒性，尽管目前尚无对此类证据的详细综合总结。
目的：开展一项叙述性综述，总结现有临床前及临床证据，探讨合并使用他汀类药物、PPIs和全身性糖皮质激素对ICIs疗效（总生存期/无进展生存期）及安全性（免疫相关不良事件）的影响。
方法：研究人员在PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science（2020年1月–2026年4月）进行系统性检索的基础上开展叙述性综述。主题为ICIs（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）与三类药物之间相互作用的文献主题综合。所有定量估计均取自已发表的荟萃分析和队列分析，未进行额外的合并分析。
主要发现：根据已发表的荟萃分析报告，部分研究中他汀类药物的使用与ICIs疗效改善相关，其原因在于他汀类药物通过抑制甲羟戊酸通路对抗肿瘤免疫产生影响（总生存期合并HR：0.8；95% CI：0.71–0.92）。多项观察性研究反复表明，PPIs因其剂量依赖性的肠道微生物组失调效应而持续降低ICIs疗效，当患者在ICIs治疗前存在高剂量使用史时尤为有害（合并HR ~ 1.18）。基于观察性数据，糖皮质激素与ICIs结局的关系似乎具有情境特异性：基线使用（≥10 mg泼尼松当量）在回顾性队列中被提示与长期结局负相关（HR ~ 1.54），而针对免疫相关不良反应的治疗性给药在所报告的研究中似乎并不降低长期生存获益。
结论：观察性研究表明，合并用药通过药效学相互作用对ICIs结局产生显著影响。在ICIs治疗期间减少不必要的PPIs处方、对基线糖皮质激素使用及他汀类药物继续使用（如临床需要）进行充分论证可能是合理的，尽管前瞻性研究应更加关注以验证这些关系。尽管临床前研究和观察性数据提供了大部分证据，但合并用药也可能通过药效学过程影响ICIs的疗效。
1 引言
1.1 背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类通过增强免疫系统识别和攻击癌细胞能力的药物。其得名于对检查点蛋白的阻断能力，这些蛋白通常在调节免疫系统、防止其过度活跃和损伤正常细胞方面发挥作用。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的ICIs的问世彻底改变了癌症治疗格局。通过抑制抑制性信号通路来刺激内源性抗肿瘤T细胞，这些药物已在多种恶性肿瘤类型中显示出长期临床疗效，如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌。尽管取得了这些成就，原发性耐药问题仍是挑战，约60%的患者未能获得持久缓解。近期研究结果表明，这种耐药不仅是肿瘤基因组学的特征，还受到全身药理学环境的显著调控。
当今临床实践中的癌症患者很少是"药理学空白"状态。人口老龄化趋势意味着大多数ICIs接受者将伴随多种合并症和复杂的合并用药方案。最常处方的药物包括用于治疗胃食管反流的质子泵抑制剂（PPIs）、用于治疗症状或免疫相关不良事件（irAEs）的糖皮质激素，以及用于心血管健康的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）。
传统上，由细胞色素P450介导的药代动力学（PK）途径一直是药物-药物相互作用（DDI）研究的主要焦点。然而，作为单克隆抗体，ICIs通过非特异性蛋白水解分解代谢被清除，这在很大程度上使其免受常规肝脏PK干扰。新兴的科学范式正将重点转向免疫学药效学（PD）相互作用。在该模型中，合并用药被视为全身性调节剂，可改变肠道微生物组的多样性、细胞因子反应和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的募集。例如，近期回顾性研究分析和前瞻性观察性试验（如MITRE研究）指出，PPI诱导的菌群失调可作为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）降低的独立预测因子。理解此类相互作用的重要性在于促进经验性肿瘤学向考虑"患者-药物-免疫"三元关系的精准医学模式转变。
1.2 问题陈述
免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效并非仅取决于肿瘤基因组学，因为患者的整个药物治疗环境通过宿主-药物-免疫轴控制着对ICIs的反应，这构成了治疗的基本概念。癌症患者多重用药率很高，但临床医生仍缺乏关于ICIs如何与常用合并用药相互作用的药效学指导。现有差距产生了三个亟待解决的问题：（1）他汀悖论，其通过免疫调节多效性效应产生不可预测的临床结果；（2）PPI-微生物组困境，将酸抑制诱导的菌群失调与ICIs反应降低联系起来，但科学家仍需确定该效应何时变得永久性以及何时可逆转；（3）糖皮质激素难题，需要经验性方法在irAE治疗与其对抗肿瘤免疫的负面影响之间取得平衡。临床医生在缺乏指南指导的情况下，不得不在高风险情境中采用试错法来理解相互作用如何影响其ICIs给药策略。
1.3 综述的意义
本综述研究调查了常用处方药物如何影响需要多种药物管理的老年癌症患者的免疫检查点抑制剂治疗。研究人员结合多项研究的证据，论证了"宿主-药物-免疫轴"的存在，该轴描述了他汀类药物、PPIs和糖皮质激素如何作为全身性药效学调节剂，干扰肿瘤耐药机制。
研究解释了这些元素之间的联系如何运作，以产生改善ICIs治疗结果的可行方法。新方法使医疗服务提供者能够从试错实践转变为实施基于免疫学药物重整的系统，以减少治疗耐药并提高患者生存率。当前研究表明，精准肿瘤学现在同时考虑可改变的药理学因素和基因组生物标志物用于患者治疗。
1.4 综述目的
本叙述性综述旨在综合临床前和临床证据，探讨免疫检查点抑制剂与三种常见合并用药（他汀类药物、质子泵抑制剂和全身性糖皮质激素）之间的潜在相互作用，并总结所报告的对免疫治疗有效性和安全性的关联效应。
2 方法
2.1 检索策略
使用PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science对2020年1月至2026年4月期间发表的文章进行了系统性文献检索。检索词为MeSH标题和自由文本关键词的组合：（"immune checkpoint inhibitors" OR "anti-PD-1" OR "anti-PD-L1" OR "anti-CTLA-4"）AND（"pharmacodynamic interaction" OR "drug-drug interaction"）AND（"statin" OR "proton pump inhibitor" OR "PPI" OR "corticosteroid" OR "glucocorticoid" OR "prednisone"）。
2.2 纳入标准
纳入的研究包括：证明免疫学机制的临床前和临床研究；随机对照试验及标志性试验（如CheckMate和KEYNOTE系列）的事后分析；以及报告生存结局（总生存期OS、无进展生存期PFS）或免疫相关不良事件（irAEs）的大型回顾性队列研究。编辑评论、病例报告和非英文出版物被排除在研究之外。
2.3 研究选择过程
虽然进行的是叙述性综述，但纳入了PRISMA 2020式流程图以更好地总结研究识别、筛选、资格评估和纳入过程。最初共识别226条记录，其中214条来自PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science，12条通过手动检索获得。去除28条重复后，对198条记录进行了标题和摘要筛选。排除与综述主题不相关、不在概念框架内或属于以下类型的记录：出版物类型（社论、评论或病例报告）以及概念范围之外的记录。其余106篇全文文章被评估为合格文章，25篇因缺乏相关性、机制/临床价值有限、非英语语言或证据重复而被排除。最终，81项研究被纳入叙述性综合。
合格研究包括涉及免疫检查点抑制剂与他汀类药物、质子泵抑制剂或全身性糖皮质激素之间相互作用的临床前、临床、观察性、事后分析和荟萃分析研究，重点关注机制、生存和免疫检查点不良事件。
2.4 数据综合
主题综合聚焦于已发表的关于ICIs（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）与三类主要药物（他汀类药物、PPIs和糖皮质激素）之间潜在相互作用的文章。每类药物从三个方面考虑：（a）建议的免疫学活性（如微生物组调节、代谢重编程）；（b）所述临床疗效关系；以及（c）安全性考虑。评估了可能的混杂变量，如适应证偏倚和随时间的变化。所有给出的定量估计（风险比、生存率等）均取自已发表的荟萃分析和大型队列研究作为参考。作者未进行任何额外的合并分析或定量综合。
3 免疫检查点抑制剂与常见合并用药之间的药物-药物相互作用
为将临床证据压缩为可操作的形式，创建了标准化的药物重整流程图。该模型提供了综述中三种最常用合并用药的分诊方案，目标是在ICIs初始给药前将患者转变为优化的免疫状态。该模型的主要关注点包括在临床可行时避免不必要的基线类固醇暴露，以及可能对无适应证的PPIs进行降阶梯处方。
3.1 他汀类药物与免疫检查点抑制剂
3.1.1 拟议的生物学机制：多层次免疫调节悖论
他汀类药物与免疫调节剂（ICIs）之间潜在的协同或拮抗效应展示了一种替代性的、更深入且反直觉的机制，与单纯降胆固醇效应的简单叙述形成对比。它们的相互作用似乎存在于一个多效性代谢-免疫界面，作为调节主开关，即HMG-CoA还原酶对甲羟戊酸通路的抑制对免疫系统代谢产生多种下游效应，并通过改变肿瘤免疫微环境（TIME）来调节细胞间相互作用。此外，近期研究揭示，甲羟戊酸激酶（MVK）可能通过抑制癌细胞内在干扰素（IFN）信号传导来抑制抗肿瘤免疫；药理学上抑制甲羟戊酸激酶可增强免疫细胞对恶性细胞的识别信号。
3.1.2 通过异戊烯化阻断直接重编程T细胞克隆性和耗竭
通过经典机制抑制小GTP酶（Rho、Rac、Ras）的异戊烯化，直接损害T细胞与抗原呈递细胞（APCs）之间稳定免疫突触形成的细胞骨架动力学。近期使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）的鼠黑色素瘤模型临床前研究揭示，体内阿托伐他汀治疗强烈倾向于调节突触间隙TCR信号成分（如LAT、SLP-76）的聚集，导致肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）激活效率低下。然而，这种抑制在ICIs情况下可选择性获益。近期研究揭示的一个重要含义是，尽管他汀类药物沉默TCR的早期信号强度，但它们也引起对耗竭的表观遗传抵抗。通过抑制RhoA香叶酰香叶酰化，他汀类药物抑制NFAT1的核转位，从而减弱与T细胞耗竭相关的转录程序（如PD-1、TIM-3、LAG-3的持续表达）的表达。这产生了矛盾的情况：T细胞激活减少但耗竭性也降低，因此可能保留T细胞克隆库以供PD-1/PD-L1阻断动员。
3.1.2.1 对髓源性抑制细胞的影响
除T细胞外，他汀类药物已被发现对髓系区室产生显著活性。近期科学证据揭示了其破坏髓源性抑制细胞（MDSCs）"免疫抑制代谢体"的潜在作用。胆固醇和异戊二烯通过甲羟戊酸通路的合成对MDSCs的生长、分裂、线粒体功能以及抑制效应（如精氨酸酶-1产生）是绝对必要且不可或缺的。根据近期研究，辛伐他汀具有选择性诱导癌细胞中单核细胞型MDSCs（M-MDSCs）铁死亡的潜力，通过耗竭细胞谷胱甘肽水平和促进脂质过氧化，而粒细胞型MDSCs和活化T细胞在相同条件下不产生此反应。这种选择性耗竭导致TIME重塑，白细胞介素-10和TGF-β水平下调，从而降低对ICI触发T细胞机制入侵的抵抗。
此外，他汀类药物也被报道为STING（干扰素基因刺激因子）通路的间接激动剂。它们通过阻止蛋白质异戊烯化诱导胞质DNA积累和微核形成，模拟基因组不稳定性。这反过来触发cGAS-STING轴的信号传导，导致I型干扰素（IFN-α/β）的产生以及肿瘤细胞和树突状细胞上MHC I类（不仅是II类）的上调。这被定性为"自身疫苗接种"效应，可增加肿瘤抗原的可视性，增强依赖于已建立肿瘤抗原识别的ICIs作用。
3.1.2.2 情境二元性：肿瘤细胞内在与宿主免疫冲突
该领域的一个关键进展是认识到他汀类药物的双重效应。他汀类药物对肿瘤细胞表现出与免疫抑制相反的内在效应。这可见于透明细胞肾细胞癌（ccRCC），其中由于FDFT1（角鲨烯合酶）增加，他汀类药物迅速产生铁死亡抵抗，FDFT1是将甲羟戊酸流向其抗氧化剂角鲨烯的限速酶。同时，它们在宿主免疫系统内表现出高度协同的Treg去稳定化、MDSC耗竭和STING通路激活。
多项组学研究已证明，他汀类药物作为增敏剂或抵抗剂对患者临床结局的影响主要取决于肿瘤微环境中（肿瘤或免疫）哪个区域受他汀影响最大。
3.1.2.3 表观遗传重编程和微环境重塑
最后，新研究表明，他汀类药物通过抑制靶蛋白（如组蛋白甲基转移酶EZH2）的法尼基化，作为TIME表观遗传的调节剂，这一过程通过从法尼基化底物池中去除法尼基焦磷酸（FPP）而实现。这种去除导致肿瘤基质相关Th1型趋化因子（如CXCL9、CXCL10）调控区域的H3K27me3抑制标记丢失，从而允许Th1/效应T细胞浸润。随后CXCL9至CXCL10趋化因子对的转换是抗肿瘤T细胞免疫的高效促进因子，为回顾性临床研究中观察到的改善结局提供了额外依据。
3.1.2.4 临床证据：与生存结局的关系
他汀类药物的使用及其对ICI结局的影响已在多项观察性研究和荟萃分析中得到研究。在解释过程中应特别注意潜在混杂因素，因为他汀使用者通常伴有心脏代谢合并症，这可能独立于癌症影响结果。
3.1.3 已发表的荟萃分析数据和"亲脂性假说"
在Liao等人进行的荟萃分析中，纳入了来自25项研究超过46,154例患者的队列结果，有证据表明ICI治疗期间合并使用他汀类药物与总生存期改善相关，报告的他汀使用者OS合并风险比（HR）为0.8（95% CI：0.71–0.92），PFS为0.8（95% CI：0.69–0.92），表明与非使用者相比，死亡风险统计学显著降低20%（P < 0.001）。这一临床获益还得到伴随OS（HR 0.67，95% CI 0.45–1.00，P = 0.05）和PFS（HR 0.57，95% CI 0.39–0.83，P < .01）证据的支持，表明疾病进展显著延迟。这些发现与Cantini等人报告的高强度方案疗效相关，后者报告接受他汀类药物强效代谢调节的患者客观缓解率（ORR）更高（32%对18%，P = .02）。
3.1.4 亲脂性假说
越来越多的已发表研究支持"甲羟戊酸-免疫轴"的临床有效性。他汀类药物对接受ICI治疗患者阳性预后影响的证据已在多项大型临床人群研究中被重复证实。多项研究表明，亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀）与增强的ICI结局相关性优于亲水性药物（普伐他汀、瑞舒伐他汀），可能是因为其组织穿透性和免疫调节潜力更强。2023年一项对六个前瞻性队列研究的汇总个体患者数据分析报告，这种获益主要由亲脂性他汀类药物决定，因其组织穿透性和免疫调节能力优于亲水性药物。
肿瘤特异性和基因组背景：他汀类药物在癌症治疗中的使用可能受患者遗传特征影响，而非对所有癌症患者均等。他汀治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出最佳患者结局，特别是在PD-1/PD-L1免疫检查点通路突变状态和肿瘤免疫原性程度方面。一项研究表明，KRAS突变患者接受他汀治疗时OS率高于无KRAS突变的患者。这一观察具有机制合理性，因为KRAS是最常见的驱动癌基因，依赖甲羟戊酸衍生的翻译后脂质修饰（异戊烯化），使KRAS定位于细胞膜并启动下游信号传导。因此，他汀似乎通过破坏致癌驱动信号和通过改变肿瘤微环境代谢特征增强抗肿瘤免疫反应，提供双重抗癌效应。
中性研究和方法学考虑：时间与混杂难题：虽然中性研究（如CheckMate 069研究和VA队列研究）不一定否定他汀与免疫检查点抑制剂（ICI）之间的关系，但它们可识别重要的方法学问题。Stone等人2026年的近期研究表明，这些研究中零发现的存在支持需要考虑患者何时开始服用他汀（ICI之前或之后）、服用时间长短以及剂量大小。该研究结果表明，用于调整药物/感染/免疫系统相互作用的常用多变量方法在准确描述药物/感染/免疫系统相互作用的完全复杂性方面存在局限性。因此，更先进的统计方法使用增加，包括倾向评分匹配和工具变量分析以分离真正的药理学效应。一项采用这些先进统计方法的大规模注册评估发现，评估处方他汀的患者时存在适度但显著的OS获益（HR 0.88），表明尽管临床获益幅度目前可能被高估，但真实临床获益仍很可能存在。
3.1.4.1 对免疫相关不良事件（irAEs）和安全性特征的影响
他汀与irAE风险研究的范式性质源于他汀作为免疫调节剂的双重性质：能够增加抗肿瘤活性的同一通路也可能抑制过度自身免疫。
特定irAE亚群的潜在保护信号：他汀作为严重irAE潜在缓解剂的假设基于其在心血管和自身免疫疾病中展示的抗炎疗效。回顾性数据正在汇聚于类固醇依赖性结肠炎和肺炎保护的相关性。近期多中心证据表明，合并使用他汀可降低≥3级胃肠道irAE的概率超过30%，预防一例事件所需的治疗人数约为25人。机制上推测通过他汀诱导的肠道屏障完整性维持（通过RhoA抑制稳定上皮细胞间紧密连接）以及抑制肺和结肠黏膜中的Th17极化实现。
安全性特征：至关重要的是，未检测到irAE发生率显著普遍降低的临床研究报告他汀不增加总体毒性的负担和严重程度。这种安全性保证对临床决策至关重要，因为它解决了其合并使用的重要理论障碍。然而，可能存在微妙特征。FDA不良事件报告系统（FAERS）药物警戒监测的数据挖掘分析表明，ICI-他汀联合治疗患者中免疫介导的肌炎和横纹肌溶解报告的可能性比值更高，这是两类药物独立肌病风险导致的合理相互作用。这需要密切监测，但不构成合并使用的禁忌。
临床意义和治疗窗口疗法：现有信息仍不足以将他汀处方作为临床试验之外的irAE预防措施。但它们在ICI治疗患者中用于常规心血管指征似乎是安全的，并可能具有双重获益：不仅可能产生更好的肿瘤学结局，还可能减轻某些严重炎症毒性。Ishikawa等人近期研究表明，阿托伐他汀在间充质样NSCLC中表现出显著抗癌效应。其作用机制通过抑制YAP/TAZ通路实现。这产生了罕见而宝贵的"治疗窗口"，在此窗口内合并给药药物有可能在安全性和有效性两方面与癌症治疗产生协同作用。持续的前瞻性随机对照试验（如STATICE试验，NCT04898802）将直接产生I级证据以指导实践。
3.2 质子泵抑制剂与免疫检查点抑制剂
3.2.1 拟议的生物学机制：从胃酸抑制到全身免疫代谢重编程
PPI与ICI之间的相互作用是药理学诱导的肠道生态位生态崩溃的现有范式，具有深远的全身抗肿瘤免疫后果。除直接诱导菌群失调外，PPIs还具有另一机制效应，包括一系列微环境改变，损害促进有效免疫监视和ICI反应的关键宿主-微生物相互作用。Yamawaki等人展示的大量临床和多组学信息描述了生态、代谢和免疫三方病理机制的全身性免疫破坏，超越肠-肺轴；近期巢式病例对照研究证明，接受ICI患者合并使用PPIs使发生急性肾损伤（AKI）的几率增加两倍以上（OR 2.45），证明肠道微生物组的"生态崩溃"促成炎症状态，使远端器官易受免疫介导毒性影响。
3.2.2 对肠道微生物群组成的影响
质子泵抑制引起回肠和结肠腔碱化，导致肠道生态系统生态位结构显著改变。这破坏了病原生物竞争的排除，导致耐酸、常促炎的细菌群落（如肠杆菌科、链球菌科）大量繁殖，相反导致对酸敏感、纤维发酵共生菌的丧失。更重要的是，PPIs与梭菌目（如普拉梭菌）的广泛选择性耗竭相关，普拉梭菌是短链脂肪酸（SCFA）的产生者，以及黏蛋白降解菌阿克曼菌的耗竭。它们不仅是优势菌群，而且是主免疫调节剂：阿克曼菌保护上皮屏障完整性并通过IL-12依赖性途径诱导CCR9+CXCR3+CD4+T细胞向肿瘤床的排列，普拉梭菌代谢物直接启动树突状细胞以增强交叉呈递。
3.2.3 代谢守门人（SCFA耗竭和T细胞无能）假说
PPI引起菌群失调的最主要机制效应是腔内和全身SCFA水平耗竭，主要是丁酸。丁酸是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，协调免疫和肿瘤细胞的表观遗传重塑。在CD8+T细胞中，丁酸增加IFNG和TNF位点的染色质可及性，并产生具有增加线粒体备用呼吸容量的记忆前体表型。然而，在调节性T细胞（Tregs）中，它相反地增强稳定和抗炎表型。Oliva等人进行的ROMA2前瞻性研究通过指示同一患者样本组中肠道生态系统的有意改变与全身血浆代谢组学变化之间的直接关系，证明了代谢物-免疫关系的关联。PPIs的使用消除了这种代谢输入，CD8+T细胞在抗原遭遇时表现出次优的糖酵解和氧化磷酸化通量。PD-1阻断无法治疗性地重编程这种代谢免疫编辑状态，导致尽管有有利程度的T细胞浸润，TIME仍代谢耗竭。
3.2.4 胆汁酸介导的免疫抑制和屏障破坏
PPI副作用背后的较新且重要机制之一是通过间接抑制胃酸分泌（降低十二指肠pH）影响胆汁酸（BA）池。这间接抑制共生菌的胆汁盐水解酶（BSH）活性，通过有利于初级而非次级BA改变BA组成。Tyagi和Kumar（2025）证明，升高的初级胆汁酸（特别是胆酸）激活肠上皮细胞中的FXR信号传导，导致耐受性程序和I型干扰素信号传导抑制。这种转变还促进肠球菌属的扩张，肠球菌属因黏膜屏障渗漏而易于扩散，PPIs导致的黏蛋白分泌减少进一步加剧。这种转位导致慢性低度先天免疫增强（通过TLR2/4），引起全身性功能障碍单核细胞并增加IL-10产生，进一步使TIME偏向免疫抑制。
3.3 对临床疗效的影响：剂量-反应和时间考虑
多项观察性研究表明PPI使用与ICI疗效降低之间存在关系。证据已从简单相关性戏剧性地转变为有充分证据表明PPIs可负面影响治疗结局，并得到多种组学数据和干预研究的支持。根据已发表的荟萃分析，Ciappina等人的研究纳入了1,367名参与者的PFS分析和10,420名个体的OS分析，证明PPIs的使用与疾病进展风险增加12%（HR = 1.12；95% CI：0.90–1.34）和死亡风险增加18%（HR = 1.18；95% CI：1.11–1.25）相关。高分辨率药物流行病学研究发现了关键的暴露-剂量窗口，表明ICI启动前和整个治疗期间PPIs的高剂量使用与不良临床结局（即ICI抵抗）密切相关。Niu等人2025年的工作表明，ICI启动后60天内PPIs的高利用率是ICI抵抗的最强预测因子，并将继续是ICI和PPI联合临床失败的最强预测因子。同时期还存在PPI效力（如埃索美拉唑）与ICI抵抗之间的强剂量-反应关联。推测PPIs对ICI反应产生最大破坏是因为免疫系统正在经历微生物组相关的免疫启动并获得产生有效T细胞反应的能力，免疫系统生态平衡在"启动"点的任何破坏都将随后破坏T细胞反应。根据Xie等人的广泛综述，启动阶段对发展全身免疫能力至关重要；PPI诱导的菌群失调对启动阶段的破坏有效损害了随后的T细胞激活并促进代谢耗竭的肿瘤微环境。
基于粪菌移植（FMT）和微生物联合体试验的因果证据：干预性微生物组研究是因果关系的最强证据。来自ICI反应者的FMT被证明可打破难治性黑色素瘤患者的耐药性。该试验的回顾性分析发现，反应者中非反应者微生物组特征最可靠的临床预测因子是既往PPI使用。使用口服明确微生物联合体（如阿克曼菌和伊氏肠球菌）的临床前研究已挽救ICI反应，特别是填补PPI和抗生素的生态空白，并提供直接的概念验证证据，即PPI效应由可逆的微生物组耗竭介导。Kiousi等人的研究通过干预成功研究提供了PPI效应由可逆微生物耗竭状态介导的明确证据，并表明恢复微生物多样性将恢复全身免疫启动信号，从而为ICIs提供疗效。
肿瘤基因组学纳入KRAS-微生物组轴：事实上，PPI效应可能受肿瘤基因型影响（即PPI使用与最具侵袭性CRC和胰腺癌中KRAS突变存在之间的相互作用）。KRAS突变癌细胞已被揭示对微生物组来源的尸胺代谢物具有独特依赖性，以支持MAPK通路的过度激活。根据de Oliveira Formiga等人的研究，尸胺现在被认为是介导巨噬细胞免疫代谢重编程的最重要信号分子之一，同时通过其线粒体控制其免疫能力。通过改变微生物代谢，PPIs通过减少肠杆菌科中产生尸胺的微生物来耗竭尸胺生物合成。Flemming近期研究报告，这种代谢转变不破坏肿瘤；相反，它消除了尸胺介导的免疫代谢信号帮助肿瘤转变为免疫抵抗"冷"表型的能力，该表型固有地对ICIs无反应。这种"冷表型"缺乏巨噬细胞重编程，导致T细胞浸润减少，从而在PPI使用与微生物代谢物耗竭之间建立直接联系，在KRAS突变肿瘤中产生治疗抵抗。
3.4 对毒性和irAEs的影响：位点特异性免疫调节悖论
PPIs对irAEs的结局是自相矛盾的悖论，证明了免疫调节破坏的器官特异性本质。
3.4.1 位点特异性保护效应
PPI对irAEs的影响复杂且可能具有器官特异性。一些研究表明PPI使用者中免疫相关结肠炎病例减少，这在机制上是可行的。除酸抑制效应外，PPI诱导的结肠黏膜胆汁酸转变可能存在局部抗炎效应。几种次级胆汁酸，如熊去氧胆酸（UDCA），已被报道可抑制结肠上皮细胞上NLRP3炎症小体的效应。PPIs可能间接调节该池，因为SCFA的耗竭虽对全身T细胞稳态有害，但可能相反地降低结肠T效应细胞激活的阈值并限制过度结肠炎症。这产生了临床难题：相似的生态调整矛盾地削弱抗肿瘤疗效，同时缓冲结肠自身免疫。
潜在肺和肝毒性："防火墙"假说：相反，近期药物警戒研究已确定肺和肝毒性的潜在增加风险，可能是因为"肠-肺/肝轴"假说。PPIs诱导的菌群失调和肠道通透性增加（肠漏）导致全身性内毒素血症和微生物副产物在血液中循环，这可能使远端组织驻留巨噬细胞（如肺中的肺泡巨噬细胞和肝脏中的Kupffer细胞）处于启动的高反应状态。因此，ICIs的存在可能降低严重组织特异性炎症的阈值，从而消除黏膜"防火墙"的保护效应。
临床综合和降阶梯必要性：无论如何，即使病例对照观察到的结肠炎风险小幅降低，也不能超过PPIs使用与ICI疗效明确且重要降低之间的关联，这已被肿瘤学指南中关于在ICI启动前对非必需PPIs进行降阶梯处方的高级别建议所强化。对于绝对需要PPIs的患者（如Barrett食管），正在研究的替代方案包括使用组胺-2受体拮抗剂（被认为生态影响较小）或安排ICI给药时间以最大化输注与PPI之间的间隔。
3.5 糖皮质激素与免疫检查点抑制剂：时空药效学困境
3.5.1 关键区别：免疫学命运取决于药理学条件
糖皮质激素-ICI相互作用是最复杂的DDI，类固醇药代动力学和药效学随时间决定肿瘤微环境内药物-药物相互作用的结果。已明确区分基线和治疗性类固醇使用是人为区分，因为两者之间的连续体可由三个轴描述：适应证（非癌症与非癌症发病率）、剂量阈值（生理替代与免疫抑制钝化）和时间精度（预防性与反应性给药）。使用高分辨率免疫监测方法的近期研究表明，糖皮质激素不产生全身性泛化的免疫抑制形式。相反，它们对先天性和适应性免疫细胞的转录表达模式施加全局性改变。这种表达重编程将根据患者预先存在的癌症免疫反应以及当时是否曾暴露于ICS/ICH产生矛盾的临床效应。因此，患者的"免疫学命运"可能在免疫系统遭遇时由多种药理学条件确立。
3.6 基线糖皮质激素使用：对免疫启动的潜在干扰
基线糖皮质激素（≥10 mg泼尼松当量）与较差ICI结局之间的负相关不再被视为单纯混杂因素，而是有目的的、药理学强加的宿主和肿瘤生态系统的耐受性启动。
治疗前免疫景观的转录组重编程：接受基线类固醇的ICI治疗患者PBMCs的单细胞RNA测序显示全身髓系细胞低反应性，表现为类固醇介导的单核细胞和树突状细胞抗原呈递（HLA-DR、CD86）和细胞因子信号传导（IL12RB、IFNGR1）基因下调，创造"免疫学冷"的外周基线。更重要的是，一些研究表明它们通过上调多种抑制性受体（包括LAG-3、TIGIT）以及PD-1诱导抗原经验T细胞的功能性无能，形成PD-1/PD-L1阻断未完全行使的额外多检查点阻断。
