《Drugs & Aging》：Influence of Ageing on the Pharmacology, Efficacy and Safety of Oral Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Disease: Focus on Janus Kinase (JAK) Inhibitors and Sphingosine-1-Phosphate (S1P) Receptor Modulators
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老年人是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）患者中快速增长的重要亚群，但在关键临床试验中仍明显代表性不足，限制了按年龄分层的药物获益与危害评估。本综述综合了现有关于衰老对口服靶向IBD治疗药物药理学、疗效和安全性影响的证
老年人是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）患者中快速增长的重要亚群，但在关键临床试验中仍明显代表性不足，限制了按年龄分层的药物获益与危害评估。本综述综合了现有关于衰老对口服靶向IBD治疗药物药理学、疗效和安全性影响的证据，重点关注已获批的Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂（托法替尼、乌帕替尼、非戈替尼）和1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate, S1P）受体调节剂（奥扎莫德、依曲莫德）。由于现有按年龄分层的证据稀少且异质性较大，研究人员选择叙述性综述方法以梳理文献并识别知识空白。研究人员采用原始研究中所应用的年龄截值来务实报告年龄相关发现，并汇总临床与内镜应答/缓解、糖皮质激素节省作用以及特别关注的不良药物事件（严重/机会性感染、心血管与血栓栓塞事件、恶性肿瘤和治疗停药）等结局。在有限的年龄分层数据集中，疗效在老年患者中似乎基本得以维持，但证据基础具有异质性，且常缺乏专门分析。衰老相关生理变化、合并症、衰弱和多重用药预期会调节药代动力学和药效学变异性，并放大类特异性安全性问题的临床相关性，尤其是JAK抑制相关的感染、主要不良心血管事件和恶性肿瘤信号，以及S1P调节相关的治疗启动阶段心血管/传导注意事项。然而，关于如何定义、测量和报告衰老相关脆弱性（包括衰弱和合并症负担），目前尚无明确共识，这使结局的解释和比较变得复杂。在缺乏针对老年IBD患者强有力结局数据的情况下，治疗选择应以生物学脆弱性（衰弱、器官功能、合并症负担）和结构化的风险缓解策略为指导，未来研究则应优先开展富集老年和衰弱人群的前瞻性研究，纳入老年医学相关结局并进行长期药物警戒。
1 引言
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种慢性特发性肠道炎性疾病。老年人是IBD患病率增长最快的群体，约15%的患者在60岁后确诊，约30%的现患IBD人群超过60岁。老年IBD人群具有高度异质性，包括早年发病存活至老年者与老年期新发IBD者；前者更多受遗传易感性和累积炎症负担影响，后者则与免疫衰老和肠道微生态改变有关。衰弱是独立于日历年龄的多维度脆弱性状态，在老年IBD中可被疾病活动、合并症、多重用药、营养状态和功能下降进一步加重。老年人在IBD随机对照试验中代表性不足，且合并症和器官功能障碍常导致排除，衰弱相关数据尤为缺乏，使现有获益-风险证据难以直接外推至衰弱老年患者。
2 范围与定义
本综述采用原始研究中的年龄定义，通常以≥60岁或≥65岁作为老年患者的实用阈值，并结合衰弱相关老年医学领域进行考量。分析聚焦于已获批用于IBD的口服小分子药物：JAK抑制剂托法替尼、乌帕替尼、非戈替尼，以及S1P受体调节剂奥扎莫德、依曲莫德。疗效结局包括临床/生化缓解或应答、内镜结局和糖皮质激素节省作用；安全性结局包括严重/机会性感染、心血管与血栓栓塞事件、恶性肿瘤及因不良事件停药。由于年龄分层证据异质性高，本综述采用叙述性方法整合现有文献。
3 Janus激酶（JAK）抑制剂
JAK-STAT通路参与IBD发病，JAK抑制剂通过抑制该通路调节细胞因子信号传导。不同JAK抑制剂对JAK亚型选择性不同，临床安全性特征存在差异。JAK抑制相关的主要安全信号源于类风湿关节炎（RA）的ORAL研究，提示主要不良心血管事件（MACE）和静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加，尤其在≥65岁且具有心血管危险因素者中；IBD队列中未一致重现，但仍需谨慎解读。
3.1 托法替尼
托法替尼是首个获批用于中重度UC的JAK抑制剂，属泛JAK抑制剂，主要经CYP3A4代谢，中度肝功能损害及重度肾功能损害需剂量调整，并需注意CYP3A4相关药物相互作用。OCTAVE系列研究证实其UC诱导和维持疗效；对≥60岁患者的年龄分层分析显示，诱导期临床应答率为64.2%对安慰剂43.8%，临床缓解率为22.0%对6.3%，维持期疗效同样保持。真实世界研究提示老年患者临床有效率和药物持续性较好。安全性方面，增龄显著增加带状疱疹（HZ）和恶性肿瘤（包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）风险；MACE和VTE绝对发生率低，但老年高危人群中的精确风险尚难排除。
3.2 乌帕替尼
乌帕替尼为JAK1优先选择性抑制剂，获批用于中重度UC和CD，经CYP3A4代谢。UC项目（U-ACHIEVE、U-ACCOMPLISH）和CD项目（U-EXCEL、U-EXCEED、U-ENDURE）均证实其诱导和维持疗效。年龄分层事后分析显示，≥65岁亚组疗效与总体人群基本一致，但样本量较小。真实世界UC队列中，≥50岁患者临床缓解率与年轻患者相当，部分内镜及组织学缓解率更高。安全性方面，HZ发生率随剂量升高而增加，MACE、VTE和胃肠道穿孔少见；≥65岁亚组人数少，限制了对罕见不良事件的推断。
3.3 非戈替尼
非戈替尼为JAK1优先选择性抑制剂，获批用于中重度UC，主要经羧酸酯酶2代谢为活性代谢物GS-829845，并经肾脏排泄；中重度肾功能损害需减量。SELECTION项目证实其UC诱导和维持疗效；年龄分层分析显示，≥60岁患者诱导和维持期缓解率与其他年龄组基本相当。安全性方面，≥60岁患者不良事件发生率数值上较高，但事件数少、置信区间宽，未显示明确的MACE或VTE过量；老年真实世界安全性数据仍缺乏，这支持说明书中的风险适应性给药建议。
4 1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂
S1P受体调节剂通过功能性拮抗S1P受体，减少淋巴细胞从淋巴器官向外周释放，从而降低肠道炎症相关淋巴细胞循环。类相关不良事件包括心动过缓、房室传导异常、淋巴细胞减少、肝酶升高和黄斑水肿；新一代选择性药物耐受性较好，但启动时仍需心电图和血压监测。
4.1 奥扎莫德
奥扎莫德为选择性S1PR1/S1PR5调节剂，获批用于中重度UC。其活性代谢物CC112273和CC1084037半衰期约11天，停药后药理作用可能持续较久。True North项目证实其UC诱导和维持疗效，开放标签延伸研究显示长期疗效持续。年龄分层分析中，>60岁患者疗效与总体人群基本一致，但亚组小且安慰剂应答较高，未达统计学显著。安全性方面，>60岁患者中严重/机会性感染发生率随年龄增加，高血压发生率亦较高；未发现新的安全信号，但>65岁患者长期使用需谨慎。
4.2 依曲莫德
依曲莫德为选择性S1PR1/S1PR4/S1PR5调节剂，获批用于中重度UC，经CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4代谢，肝功能损害时暴露增加。ELEVATE项目证实其UC诱导和维持疗效；≥60岁患者占11.6%，疗效保留但绝对效应量估计精度有限。安全性方面，心动过缓/窦性心动过缓和房室传导阻滞发生率低但高于安慰剂（分别为3.85/100人年和1.40/100人年），高血压发生率在≥60岁患者中最高（11.3/100人年）。美国FDA不良事件报告系统（FAERS）信号与已知类效应一致，但无法据此推断因果关系。
5 临床决策实施
老年IBD患者治疗决策不应仅依据日历年龄，而应以生物学脆弱性为核心，包括衰弱、合并症负担、器官功能和多重用药。治疗前应系统评估疾病目标、衰弱状态、心血管/血栓风险、感染风险和疫苗接种状况、器官功能及药物相互作用风险。JAK抑制剂需关注HZ预防、感染监测、血脂和肝功能随访以及CYP3A4相互作用管理；S1P受体调节剂需基线心电图、血压和眼科风险评估，并在启动阶段监测心率/传导和血压变化。共同决策中应明确治疗目标、患者对类特异性风险的耐受程度，以及预先设定的停药或换药标准。
6 知识空白与研究优先
当前主要研究空白包括：老年和衰弱患者临床试验代表性不足；衰弱和合并症缺乏标准化定义与测量；老年IBD患者中的药代动力学/药效学（PK/PD）数据缺乏；多重用药与临床相关药物相互作用的量化不足；疫苗接种和风险缓解策略需要专门评估；老年相关结局（功能状态、跌倒、认知、生活质量）应纳入研究终点。未来应优先开展富集老年和衰弱人群的前瞻性队列、实用比较研究以及长期药物警戒研究。
7 结论
口服靶向小分子药物，包括JAK抑制剂（托法替尼、乌帕替尼、非戈替尼）和S1P受体调节剂（奥扎莫德、依曲莫德），具有口服便利、起效快、无免疫原性等优势。现有证据提示疗效在老年患者中总体保留，但HZ、恶性肿瘤等安全事件存在年龄梯度，S1P调节剂存在启动相关心血管/传导风险。因此，老年IBD患者的治疗选择应超越年龄本身，以衰弱、合并症、器官功能和多重用药所反映的生物学脆弱性为导向，结合结构化风险评估、主动监测和明确停药规则，并期待更多老年和衰弱富集的研究提供高质量证据。
